广二医院肿瘤科最新研究成果震撼抗癌界：国产益生菌BF839效果媲美PD-1，联用疗效翻倍！
2025 年 3 月 31 日，广州医科大学附属第二医院科研团队于 SCI 期刊《Frontiers in Microbiology》发表重要研究成果《The therapeutic promise of probiotic Bacteroides fragilis (BF839) in cancer immunotherapy》：揭示我国自主分离的益生菌株——脆弱拟杆菌BF839不仅单独使用效果堪比“抗癌神药” PD-1 抑制剂，更能使其疗效翻倍升级！这项突破性研究，让这株已产品化上市近30年的国产菌株终于在世界抗癌舞台上崭露头角。
肠道菌群成抗癌“隐形战友”
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）是近年来抗癌领域的明星药物，通过唤醒人体自身免疫系统攻击肿瘤。但临床数据显示，只有少部分肿瘤患者对这类"免疫神药"有反应，而且还可能出现耐药情况。对于大多数癌症患者，它没办法阻止病情恶化、解决生命危险。其次，它激活免疫系统杀肿瘤时，容易破坏身体正常组织，引发免疫相关不良事件，如瘙痒、皮疹、恶心、腹泻和甲状腺疾病等[1]。一旦出现这些不良反应，就得停药治疗，影响治疗效果。因此，科学家们将目光投向人体内数以万亿计的肠道菌群，发现这些微观生命体的平衡状态直接影响着抗癌疗效。
在这项研究中，我们了解到“肠道就像人体第二个大脑，其中的有益菌不仅能维护消化健康，还能通过复杂信号与免疫系统对话；而且特定益生菌株可以训练免疫细胞更精准识别肿瘤，相当于为抗癌战士配备'智能导航'。”基于这一理论，研究团队揭示了BF839菌株的三重抗癌实力：
1、单兵作战：效果直追PD-1
在黑色素瘤小鼠实验中，单独口服BF839的肿瘤抑制效果与PD-1抗体治疗几乎持平。更令人振奋的是，两者配合使抗癌效果产生1+1>2的协同效应：联合治疗的肿瘤体积缩小幅度达到单药或单菌治疗的2.5倍。
论文 图3. (A) B16黑色素瘤荷瘤小鼠治疗方案示意图。(B) PBS组、BF839组、抗PD-1组及BF839联合抗PD-1组处理的荷瘤小鼠肿瘤体积变化（数据以均值±标准误表示，每组n=7）。
2、黄金拍档：倍增效、破耐药
29例晚期癌症患者的真实世界数据显示，持续服用BF839菌株制剂4个月以上的患者，1年生存率从26.67%跃升至86.15%，2年生存率也实现翻倍。特别是有患者持续用菌后，原本失效的PD-1治疗重新起效，为耐药患者打开生命新通道。
论文 图1. 长期口服BF839可改善接受免疫治疗的患者的生存率。(A) BF839短期治疗组与长期治疗组的生存分析。(B) BF839治疗前后典型肺转移病灶的影像学对比。(C) BF839治疗前后甲胎蛋白(AFP)水平变化。
3、重塑肠道：构建"抗癌生态"
16S测序显示，BF839能够有效增加肠道微生物群落的物种丰富度和均匀度，构建更复杂的菌群网络。这种多样性提升是维持肠道生态稳定的关键指标，与抗肿瘤免疫应答增强密切相关。
论文 图4（A）属水平肠道菌群α多样性分析，显示BF839组较对照组显著提高菌群丰富度
解密菌株抗癌机制
通过小鼠实验和临床数据分析，研究团队发现了BF839的独特抗癌机制：
1、激活 “抗癌通路”，启动免疫预警
人体中的“胞质 DNA 感受（cGAS - STING）通路”在对抗肿瘤过程中发挥着关键作用。研究显示，BF839 能够激活这一通路，就如同启动了身体内部的 “抗癌警报通路”，肿瘤细胞会释放“求救信号”（干扰素），吸引免疫细胞前来围剿。科学家通过构建特殊的细胞模型，即敲除 B16 - STING 基因（这相当于拆除了 “警报器” 的关键部分），发现 BF839 对肿瘤的生长抑制作用明显减弱，甚至消失。这证实了 BF839 是借助 cGAS - STING 通路来实现其抑制肿瘤生长功效的。
论文 图2. （B）RNA-seq分析鉴定PBS组与BF839组间412个差异表达基因。（C）胞质DNA感受（cGAS-STING）通路的GSEA分析结果。（D）B16-STING-KO荷瘤小鼠经PBS或BF839处理后的肿瘤体积变化（数据以均值±标准误表示，每组n=6）。
2、优化肿瘤微环境，协同免疫治疗
肿瘤微环境就像是肿瘤细胞生长的 “土壤”。研究发现，BF839 能够促进 CD8+T 细胞（一种免疫细胞）在肿瘤微环境中浸润，简单来说，就是让更多具有抗癌能力的 “免疫战士” 聚集到肿瘤周围，增强对肿瘤细胞的攻击力度。当 BF839 与抗 PD - 1 抗体联合使用时，这种效果更加显著。而对于另一种 Foxp3+T 细胞，BF839 对其在肿瘤微环境中的浸润影响并不明显。这充分说明 BF839 与抗 PD - 1 疗法之间存在协同作用，主要是通过增加 CD8+T 细胞在肿瘤微环境中的数量和活性，来提升整体抗癌效果。
论文 图3. (C) 肿瘤组织CD8+T细胞代表性免疫组化染色及定量分析（数据以均值±标准误表示，每组n=7）。标尺：50μm。(D) 肿瘤组织Foxp3+T细胞代表性免疫组化染色及定量分析（数据以均值±标准误表示，每组n=7）。标尺：50μm。
3、调节肠道菌群，构建免疫后花园
肠道负责 99%营养吸收、90%毒素排泄，是人体 70-80%免疫细胞家园，也寄居着大量的微生物，这些微生物共同构成了肠道菌群，与免疫息息相关。通过专业的 16S rRNA 测序技术分析发现，使用 BF839 后，肠道菌群的多样性得到了有效改善。通俗来讲，就是肠道内有益微生物的种类和数量变得更加丰富，肠道生态环境更加健康。健康的肠道菌群有助于调节人体的免疫系统，增强身体的抵抗力，从而间接地发挥抗癌作用。相比之下，虽然抗 PD - 1 抗体治疗也在一定程度上改善了肠道菌群多样性，但效果不如 BF839 显著。
论文 图4（B）基于Bray-Curtis距离的属水平主坐标分析（PCoA）表明BF839组与对照组菌群结构存在显著分离（ANOSIM p<0.05）；（D）属水平热图分析显示BF839组Allobaculum（异杆菌属）丰度显著降低（p<0.01）。
这项突破性研究不仅为提升免疫疗法效果提供新思路，更印证了"以菌治癌"这一创新理念的可行性，标志着我国在肿瘤微生态治疗领域迈出重要一步。脆弱拟杆菌BF839是1983年9月从健康婴儿肠道分离的革兰阴性杆菌，不仅安全性高，作为市场和临床已应用多年的益生菌制剂，去年已有研究文献发布[2]，证实其辅助治疗可有效降低传统化疗的副作用。本报道论文通过实验证明BF839的抗癌效果具有菌株特异性（如热灭活菌株和双歧杆菌四联活菌无效），其疗效可能无法通过其他益生菌替代。患者切勿自行服用普通益生菌产品替代治疗，应在医生指导下使用经临床验证的特定菌株。
参考文献：
[1]Jiang H, Zhang Q. Gut microbiota influences the efficiency of immune checkpoint inhibitors by modulating the immune system (Review). Oncol Lett. 2024 Jan 5;27(2):87.
[2]Zeng T, Deng YH, Lin CH, Chen XX, Jia HX, Hu XW, Xia T, Ling Y, Zhang LH, Cao TF. A randomized trial of Bacteroides fragilis 839 on preventing chemotherapy-induced myelosuppression and gastrointestinal adverse effects in breast cancer patients. Asia Pac J Clin Nutr. 2024 Mar;33(1):23-32.
