74年脆弱拟杆菌研究史，BF839引领二代菌（NGP）临床应用40载！
取之于人、用之于人的肠道菌群
人体肠道菌群，一个隐藏在人体内部的大千世界。
当我们仰望星空，从外太空看地球，很难发现人类的踪迹。其实我们的身体也像一个神秘的小宇宙，里面住着许多“寄居者”——微生物。
就像我们探索大千世界一样，对于身体这个微观世界，还有很多未知等待我们。肠道堪称人体小世界里极具魅力的新大陆，这里汇聚着海量的微生物。这里的微生物数量惊人，种类丰富，人体 99%的微生物种类都能在肠道找到，大多是有益的小伙伴，只有极少数是捣乱的致病菌。
肠道菌群并非与生俱来。胎儿在妈妈的子宫里处于无菌的状态，出生后，随着呼吸、进食，各种“始祖菌”入驻肠道，逐渐形成稳定的肠道菌群。人体约有 40 万亿至 60 万亿个细胞，而肠道微生物则多达 400 万亿至 600 万亿个，约为人体细胞数量的 10 倍；人体基因组大概涵盖 2 万个基因，人体内微生物的基因数量却远超于此，约为人基因的 100 至 500 倍。正因如此，研究者赋予肠道微生物一个生动的称呼：“第二基因组”。
随着研究的深入，人们发现肠道菌群和人类的健康有着千丝万缕的联系，像心血管疾病、代谢性疾病、肥胖、衰老等问题都与其相关。虽然只有少数菌的作用机制已被探明，但改善肠道菌群确实能让许多疾病症状得到缓解，甚至是治愈。
然而，在益生菌的应用中，普通一代益生菌历史悠久，鱼龙混杂，监管部门认可的功能少之又少。一代益生菌功效存疑但挣大钱，二代益生菌规范开发才是未来！
二代益生菌（NGP）指的是具有治疗性的微生物，具备独特且具有开创性的多靶点作用特征。由于其独特的治疗性作用，二代益生菌正在对现有益生菌市场进行洗牌。传统益生菌主要改善胃肠道不适、低免疫力、儿童龋齿以及妇科状况等。而二代益生菌当下已经在针对性改善神经系统疾病、肿瘤、高血脂、高血糖、肥胖、精神压力等诸多方面展现出令人惊叹的效果，不断积累益生菌干预的安全性数据，并在培养更健康的生活方式上持续彰显出非凡的潜力。微生物组研究工具的创新和理论的积累，也将为二代益生菌的转化临床应用筑牢坚实的基础。
图腾生命作为中国领先的微生态制剂及合成生物技术原研企业，在肠道微生物研发及临床应用领域深耕四十余载，拥有全球最早的二代益生菌（NGP）产品——图腾益生口服液（脆弱拟杆菌 BF839）。
从二代益生菌探索脆弱拟杆菌的地位
二代益生菌(Next-Generation Probiotics)在国际上简称为 NGP，其定义为旨在预防、治疗或治愈疾病的生物产品。它和普通益生菌又有啥不一样呢？普通益生菌主要是在达到一定量服用后，能对人体健康产生有益影响，更多的是对健康进行干预。而二代益生菌则专注于治疗疾病，这就是它们的关键区别。
2017年，世界权威学术期刊Nature子刊《nature microbiology》，发布了重磅文章《Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics》，意指“二代益生菌 Next-generation probiotics”的时代已经徐徐开启，大有可为”，并探索了现有已知可能被用作新型微生物疗法的生物种类，其中脆弱拟杆菌、阿克曼菌、普氏粪杆菌、霍氏真杆菌、罗斯氏菌等备受关注。在这五种菌株里，脆弱拟杆菌和阿克曼菌更是被深度研究，并且已经产品化上市，也是目前全世界唯二产品化上市的二代益生菌。
在微生物的奇妙世界里，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）可是拟杆菌属的重要角色。它是一种革兰氏阴性、不形成孢子、杆状的专性厌氧菌，广泛存在于人类的肠道菌群中，同时也是人类健康中不可或缺的角色。
一开始，人们关注到它，是因为它的“兄弟”导致了疾病的出现。1950 年，关于脆弱拟杆菌的研究文献首次发表，随后的很长一段时间里，大部分研究都集中在它不好的一面。
其实，脆弱拟杆菌是有两种，一种是产毒型的在人体内的脆弱拟杆菌里占到20%左右，正常健康人体不会表现出来，是无症状的，另外一种，也就是我们现在临床上用的这种是非产毒型的脆弱拟杆菌，在脆弱拟杆菌里占80%左右，为人体的生命活动、维持健康、干预疾病、塑造免疫系统等起着重要且无可替代的作用。当产毒型脆弱拟杆菌占据上风的时候，这一平衡被打破，这个“恶毒的兄弟”就会肆意破坏肠道环境，甚至通过受损的肠道黏膜逃窜到体内的各组织和器官搞事情，引发感染。恢复和维持平衡最好的办法，就是补充“好兄弟”--非产毒型脆弱拟杆菌。
在脆弱拟杆菌的74年研究历史中，由于它的“兄弟”-产毒型脆弱拟杆菌做的坏事而被科学家们误解、蒙受冤屈长达25年。直到 1975 年，哈佛医学院的 Karsper 教授为它带来了“转机”。教授发现脆弱拟杆菌其实是人体的共生菌，其荚膜具有免疫学特性，从此开启了漫长的研究之旅。就在同一年，还有科学家惊喜地发现非产毒型的脆弱拟杆菌能产生对人体健康和疾病干预极其重要的短链脂肪酸。而且，这一年大家还知道了维生素 K 居然也依赖共生菌才能在人体内合成。
Karsper 教授没有停下脚步，第二年便发现产生免疫学特性的是荚膜多糖 A 的结构。可这还不够，教授潜心钻研，经过几十年的努力，终于在 2002 年搞清楚了脆弱拟杆菌的免疫机制——MHCII通路机制（启动和调节适应性免疫反应的关键生理通路）。以Kasper教授作为主编之一的权威医学教科书《哈里森内科学》中关于人体微生物组的章节，也详细阐述了脆弱拟杆菌独特的免疫调节抗炎、抗肿瘤分子机制，以及代谢胆盐、产生短链脂肪酸和为其他共生菌提供营养的能力。 到目前为止，脆弱拟杆菌拥有超过1000篇的研究文章，备受国际科学家的认可。不过，国外对于脆弱拟杆菌及其 PSA 的研究大多集中在机制通路上，临床应用几乎没有。
BF839引领二代菌（NGP）临床应用40载
在中国，1983 年 9 月，一个不一样的故事开始了。图腾益生创始人、大连微生物研究所的张季阶教授在健康婴儿的体内发现了脆弱拟杆菌。他从婴儿的粪便中提取出菌株，经检测和鉴定为无毒、无遗传毒性的脆弱拟杆菌，并命名为脆弱拟杆菌BF839，经培育后亲自试用。神奇的事情发生了，他的身体状况和疾病都有了明显的改善。于是，张教授开始让身边的人试用，并进行大样本的临床观察实验。结果令人欣喜，脆弱拟杆菌对人体的免疫、生长发育以及各种炎性疾病、免疫相关疾病都有着显著的有益效果。脆弱拟杆菌BF839于1990年8月2日获得中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心永久收藏保存；1995年，在《中国生物制品学杂志》发表第一篇临床研究论文《脆弱拟杆菌(BF839)菌液的临床应用研究》，于1997年经国家卫生部门的专家审评，获得新资源食品批文，成为国内首个研发上市的二代益生菌，实现规模化生产，填补了国内外的空白，为中国微生物事业带来了划时代的意义。
然而即便如此，产毒型脆弱拟杆菌塑造的形象仍深深影响至今，提到脆弱拟杆菌，人们的认知里还是那个坏兄弟的形象，也在一定程度上阻碍了有着惊艳临床效果的好兄弟的“前途”。
至2018 年，广州图腾生命也加入进来，联合医疗机构开展了一系列临床研究和科研实验，为 BF839 的临床应用提供了强有力的科研依据和支撑：
从2021年开始，广州医科大学附属第二医院的邓宇虹主任医师研究团队将脆弱拟杆菌BF839在难治性癫痫、自身免疫性癫痫、银屑病、自闭症、帕金森、阿尔茨海默症、肿瘤、艾滋病等方面的临床研究和科研实验均做了深入探讨，且取得了喜人的成果，其中部分研究成果已在相关领域的专业杂志上发表。这些成果引起了国内医生们的关注；
2022年5月，深圳儿童医院癫痫中心的操德智主任和陈鸿医生完成了二代益生菌脆弱拟杆菌BF839应用于儿童难治性癫痫的随机双盲临床研究；
2023年3月，上海交大医学院刘尽尧教授研究团队的脆弱拟杆菌BF839 改善结肠炎研究，登上Science子刊；
2023年7月，国内顶级的华西医院神经内科洪桢教授团队启动了《二代益生菌 (脆弱拟杆菌BF839和鼠李糖乳杆菌TT-628)添加治疗癫痫的有效性及耐受分析》的全国多中心随机对照研究。
2024年3月，《Asia Pac J Clin Nutr》发表全球首个在单菌（脆弱拟杆菌BF839）辅助治疗癌症方面取得阳性结果的随机对照实验。
......
随着临床研究的展开，越来越多的医生对二代益生菌通过肠屏障改善健康与疾病的新治疗策略的了解和应用，将会有越来越多患者受益。
这就是中国和国外在脆弱拟杆菌研究上的不同。我们更愿意让这个好东西走出实验室，真正造福人类！
脆弱拟杆菌在肠道“安身立命”的秘密[1]是通过其基因中独有的共生定居因子（commensal colonization factors, CCF），使其比其他细菌有更强的定植肠上皮的能力。原本作为厌氧菌的脆弱拟杆菌经图腾生命独家专利技术已经培养为兼氧菌BF839，即有氧无氧环境均可存活，更进一步提升其强大的肠道定植能力。脆弱拟杆菌BF839作为兼氧菌的不规则形态二代益生菌和普通菌种的生产工艺有很大不同。普通菌种只有1-2种培养基就能存活，而BF839是有二十几种培养基，同时采用德国最先进技术四层包埋技术，保证达到最佳效果，BF839的菌种特性和生产工艺决定了它的良好治疗效果。
脆弱拟杆菌的研究与应用
迄今为止，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)菌株已被证明可以抑制不同器官的炎症，包括腹膜、肠道、大脑和肺。这个菌株还可以抑制病原菌感染并支持癌症治疗。
脆弱拟杆菌的PSA（两性离子结构）、PSA脂多糖、糖鞘脂（GSL）、代谢物（如短链脂肪酸、γ-氨基丁酸、α-半乳糖基鞘氨醇、谷氨酸、吲哚-3-乙酸）、衍生物（如3-苯基丙酸）等协同发挥作用通过调节免疫、抗炎、修复肠道黏膜、恢复肠道菌群平衡等方面发挥作用，从而干预各类疾病。其中，荚膜多糖A(PSA)被确定为脆弱拟杆菌产生免疫调节作用的主要功能分子。这种多糖具有由重复寡糖单元组成的两性离子结构，该重复寡糖单元包含具有游离氨基和羧基的组成糖，并且对于菌株的有利生物活性至关重要。[2]
图腾生命医学研究院-独家编辑-脆弱拟杆菌生理机制链路图全览
--脆弱拟杆菌与宿主健康的关系：
刺激、发育和免疫系统的稳态
2005年发表在国际顶尖学术期刊《Cell》杂志上的一篇研究论文表明：脆弱拟杆菌PSA是指导宿主免疫系统发育的模范共生因子。与无菌动物的比较表明，在脆弱拟杆菌定植期间，PSA 的免疫调节活性包括纠正全身性 T 细胞缺陷和 T(H)1/T(H)2 失衡以及引导淋巴器官生成。脆弱拟杆菌的 PSA 突变体不能恢复这些免疫功能。由肠道树突状细胞呈递的 PSA 激活 CD4 + T 细胞并引发适当的细胞因子产生。[3]
对全身炎症的抗炎作用
脆弱拟杆菌作为国际公认的二代益生菌之一，已被证实能够缓解炎症相关疾病。研究使用脂多糖（LPS）诱导的小鼠全身性炎症模型作为体内模型，观察脆弱拟杆菌菌株对全身性炎症的抗炎作用。研究表明脆弱拟杆菌对小鼠 LPS 诱导的全身性炎症的抗炎作用可能归因于其诱导短链脂肪酸（SCFA ）和抗炎因子 IL - 10 的能力。[4]
预防细菌和病毒感染
2020年11月18日，同样是在国际顶尖学术期刊 Cell 杂志上由哈佛医学院的研究人员发表题为： Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection 的研究论文。这项研究首次在小鼠模型上描述了 肠道细菌是如何帮助抵御病毒感染的 。脆弱拟杆菌 （Bacteroides fragilis）可以有效地启动免疫保护信号级联，诱导结肠中的免疫细胞释放干扰素-β （IFN-β） ，通过干扰病毒RNA或DNA复制而抑制病毒生长，同时还能刺激免疫细胞并增强其杀伤力，诱导感染病毒的细胞的自我毁灭。这种分子或将成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。[5]
另一项研究表明，根据T6SS竞争机制，共生非产毒型可以限制致病性的产毒型脆弱拟杆菌定植并预防结肠炎。BSAP-1是影响微生物群菌株水平组成的重要竞争因子。因此，我们推测脆弱拟杆菌在种间竞争中既使用了已知的竞争机制，也可能与病原体竞争。[6]
通过产生短链脂肪酸维持稳态
不同拟杆菌分泌的代谢物有助于维持免疫系统的稳定。这些物种是人体肠道中短链脂肪酸的主要产生者，主要以乙酸和丙酸的形式存在，对维持肠道内稳态很重要。[7]
乙酸盐和丙酸盐都是有效的抗炎介质，因为它们抑制中性粒细胞和巨噬细胞释放促炎细胞因子。
丙酸盐诱导人结肠癌细胞凋亡的抗癌作用。
丁酸盐增加肠道紧密连接蛋白的表达，以降低潜在的肠道通透性。这反过来又减少了与肠道渗漏相关的炎症和内毒素血症。
通过合成维生素K防治骨质疏松和出血性疾病
维生素 K 参与凝血因子合成，对维持正常凝血功能、防止出血以及通过增加骨矿物质密度防治骨质疏松症具有重要作用。医学上的维生素 K 主要分为三种：维生素 K₁（叶绿醌）、维生素 K₂（甲萘醌类）和维生素 K₃（亚硫酸氢钠甲萘醌）。维生素 K₁存在于绿色植物，主要于小肠上部吸收，需胆汁和胰液参与，生物利用度较低。维生素 K₂由肠道细菌合成，半衰期长，作用持久。维生素 K₃为人工合成的水溶性维生素，吸收较快，但生物利用度不如前两者稳定。与维生素 K₁和 K₂相比，维生素 K₃临床应用有局限性，长期或大剂量使用可能引发不良反应，前两者正常剂量下相对更安全。
在人类肠道中，脆弱拟杆菌是维生素 K₂的主要产生菌之一，补充脆弱拟杆菌可有效合成维生素 K，防治骨质疏松和出血性疾病。[8-9]
与神经发育相关
在由 405 名婴儿组成的普通人群出生队列研究中，1 岁时肠道微生物群富含拟杆菌的婴儿，2 岁时 BSID-III 认知和语言发育更优。具有拟杆菌属优势微生物组成的婴儿，认知和语言发育得分分别高出 4.8 分和 4.2 分，接近一半的标准差差异。更重要的是，男婴拟杆菌群在 1 至 2 岁之间 BSID-III 认知和语言评分的变化具有更显著性的差异，男孩语言得分高出 7.9 分。该研究为神经发育结果由婴儿肠道微生物组成以性别依赖性方式塑造这一观点提供了更多证据。
有研究发现，肠道菌群中拟杆菌的消耗是 2 - 3 岁时被诊断患自闭症谱系障碍儿童的特征。在无菌小鼠模型中，肠道微生物群缺失会致认知、记忆及社会发展改变，这是自闭症的核心缺陷。拟杆菌属可能在婴儿晚期关键时期促进神经发育，此时期通常发生髓鞘形成和神经元网络扩展连接，若这些过程减缓，会导致发育迟缓。而拟杆菌属富集多种代谢功能，包括：鞘脂、鞘糖脂生物、叶酸、生物素、丙酮酸、维生素B6、硫辛酸和脂肪酸生物合成代谢。在自闭症小鼠模型显示，脆弱拟杆菌在改善交流和感觉运动行为缺陷方面有潜在作用，可能通过对血清代谢物（包括鞘脂）的调节实现。[10]
与抑郁症相关
有研究表明，缺乏脆弱拟杆菌与抑郁症存在明显联系。脆弱拟杆菌在 GABA 的产生中起重要作用，GABA 即γ-氨基丁酸，是一种抑制性神经递质，大脑中超三分之一突触使用它，对大脑功能至关重要。当神经元过度兴奋破坏时会导致内部系统紊乱，引发抑郁，而 GABA 能对兴奋神经元产生镇静作用。在肠道-大脑连接研究中，科学家发现 GABA 依赖脆弱拟杆菌实现最大生产水平。Evtepia gabavorous 是只吃 GABA 的细菌，若没有脆弱拟杆菌生产 GABA，其会被吃光，导致体内缺乏 GABA，进而出现焦虑、忧郁、不安等情绪。[11]
维持肠道生态系统结构
胃肠道的早期微生物定植对发育和健康有长期影响，拟杆菌属等关键物种在早期生命中突出，对维持肠道生态系统结构起关键作用。研究表明，脆弱拟杆菌中的唾液酸酶 NanH 介导生命早期肠道黏膜稳定占据，调节共生定植程序，该程序由唾液酸化聚糖触发，包括人乳寡糖和肠黏液中的。NanH 是母体向后代垂直传播必需的，促进其早期优势，还有助于明确微生物群落抗生素治疗后的共生恢复和弹性。研究揭示了宿主和微生物群通过宿主衍生聚糖介导的共同进化机制促进稳定定植。[12]
脆弱拟杆菌的治疗功能特性引发了国内外研究的热潮，许多知名科学家前赴后继开展各项研究，揭示了脆弱拟杆菌以及相关PSA应用在不同疾病中机制研究及临床成果：
疾病类型 |
具体疾病 |
研究发现 |
神经系统疾病 |
神经炎症 |
脆弱拟杆菌 （Bacteroides fragilis）PSA 通过 TLR2 控制中枢神经系统炎症。PSA 通过 TLR2 在 CD4 T 细胞上触发特异性信号，PSA 通过 TLR2 在特定组织上扩增 CD39 CD4 T 细胞+。[13] |
病毒性脑炎 |
针对致命的单纯疱疹病毒性脑炎（HSE），研究用 HSV1 感染经 PSA 或 PBS 处理的 129S6 小鼠并进行延迟的阿昔洛韦治疗。结果只有 PSA 处理的小鼠存活，脑干炎症减轻，细胞因子和趋化因子谱改变。B 细胞与 PSA 结合对诱导分泌 IL-10 的调节性 T 细胞控制炎症反应很关键，Rag、B 细胞和 IL-10 缺陷小鼠缺乏 PSA 介导的保护。数据显示 PSA 在病毒感染时协调抗炎反应有转化潜力。[14] |
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难治性癫痫 |
本研究纳入 2019 年 4 - 10 月 47 例难治性癫痫患者（平均3.8种药无效或效果不佳），辅助添加 BF839 治疗。结果：干预后 1 - 4 个月总发作频率中位降低−53.5%，反应率 61.1%；12 个月无发作率 8.5%，保留率 57.4%。48.9%患者共患病好转，认知改善 21.2%。结论：BF839 安全有效辅助治疗难治性癫痫，改善共患病，为世界首次相关报道。[15] |
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本研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法，对 70 例儿童药物难治性癫痫患者（平均6种药无效或效果不佳）（试验组 46 例，对照组 24 例）进行研究。结果显示，试验组有效率（28.3%）高于对照组（4.2%），不良反应少且安全可控。BF839 干预后，肠道菌群物种丰度、多样性及基因功能注释有显著差异。结论为 BF839 辅助治疗有效且安全，肠道菌群变化可能是其潜在机制，益生菌疗法或成未来治疗选择。[16] |
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帕金森 |
基于 16S rRNA 扩增子测序的粪便细菌评估表明，帕金森病患者中脆弱拟杆菌的丰度低于健康对照，考虑到脆弱拟杆菌是主要的产氢肠道细菌之一，帕金森病患者中脆弱拟杆菌丰度的降低可能是由于肠道氢水平较低所致。脆弱拟杆菌菌株由于其抗炎和免疫调节活性而发挥有益作用。口服脆弱拟杆菌可增加肠道微生物群多样性和有益的共生细菌，从而改善肠道紧密连接完整性并减少炎性细胞因子。[17] |
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本研究是世界首次以“脆弱拟杆菌BF839”并“地龙蛋白”合剂对PD的疗效研究，采用随机、双盲、安慰剂对照临床试验的方法，在广州医科大学附属第二医院纳入46名PD患者，主要用于在不改变原有抗PD药物治疗的基础上，将“脆弱拟杆菌839”并“地龙蛋白”合剂作为添加治疗。研究结果表明，试验组干预12周的UPDRS总分幅度-40.49%，比既往报道混合益生菌（嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌和发酵乳杆菌）改善的6%提升了34%！[18] |
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自闭症谱系障碍 |
已知具有 ASD 特征的母体免疫激活（MIA）小鼠模型中证明了胃肠道屏障缺陷和微生物群的改变。用人类共生脆弱拟杆菌对 MIA 子代小鼠进行口服治疗，可纠正肠道通透性，改变微生物组成，并改善交流、刻板、焦虑样和感觉运动行为方面的缺陷。MIA 子代小鼠的血清代谢组学特征发生改变，脆弱拟杆菌可调节几种代谢物的水平。[19] |
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选取 60 例 2 - 10 岁 ASD 儿童，随机分为 BF839 组和安慰剂组。在第 0、8、16 周评分。结果显示，16 周时 BF839 组显著改善 ABC 运动能力评分。小于 4 岁及 CARS≥30 分的 ASD 儿童中，BF839 组改善更明显。8 周和 16 周时，BF839 组显著改善 GSRS 总分。结论：BF839 能改善 ASD 儿童异常行为和胃肠道症状，安全性高，小于 4 岁可能是有效窗口期。[20] |
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脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)是临床常见的一种可导致智力低下或孤独症样行为的神经发育障碍性疾病。BF839早期干预能明显提高 Fmr1 KO小鼠的学习记忆能力及社交新奇偏好能力，甚至使 Fmr1 KO小鼠恢复至正常水平，提示BF839有可能成为治疗脆性X综合征及孤独症的新工具。[21] |
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脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)是临床常见的一种可导致智力低下或孤独症样行为的神经发育障碍性疾病。FXS常见的精神特征是焦虑、易激惹、情感障碍和躁狂症、注意缺陷与多动障碍、重复和固执行为等。对Fmr1 KO组小鼠早期使用BF839干预，能恢复小鼠在安全环境下的焦虑行为，以及压力下的正常焦虑反应（抗焦虑样行为），对安全环境下的多动行为也有轻度改善作用，提示BF839有潜力治疗脆性X综合征。[22] |
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肿瘤康复 |
乳腺癌化疗副作用 |
《亚太临床营养杂志》发表全球首个在单菌辅助治疗癌症方面取得阳性结果的随机对照实验。40 名早期乳腺癌女性患者被随机分至 脆弱拟杆菌BF839 治疗组或安慰剂组。结果显示，BF839 组化疗期间骨髓抑制发生率显著低于对照组（42.5%对比 66.25%，p=0.003），其 3-4 级恶心、呕吐和腹泻比例明显低于安慰剂组，约减少一半，还显著减轻了白细胞和中性粒细胞的减少。[23] |
胰腺导管腺癌化疗效果 |
肠道微生物通过代谢物吲哚-3-乙酸增强癌症化疗效果。该研究发现，两种肠道细菌 （脆弱拟杆菌、多形拟杆菌） 产生的色氨酸代谢产物吲哚-3-乙酸（3-IAA）在对化疗有反应的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中水平更好，而且，通过直接补充3-IAA或进行高色氨酸饮食可增强化疗效果。这项研究探索了肠道菌群对胰腺导管腺癌化疗的影响，发现了肠道细菌对癌症治疗产生积极影响的方式，也为在癌症患者治疗期间进行饮食干预提供了动力。[24] |
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结直肠癌 |
这项研究使用结直肠癌（CRC）细胞系和患者来源的原发性样 CRC 细胞，证明了脆弱拟杆菌的 PSA 对 CRC 发病机制的抑制功能。PSA 诱导促炎性细胞因子 IL-8 的产生，通过控制细胞周期相关基因抑制 CRC 细胞增殖，并通过抑制上皮间质转化过程抑制 CRC 细胞迁移和侵袭。此外，脆弱拟杆菌的 PSA 对 CRC 发病机制的抑制功能是由 TLR2 介导的。这些结果为肠道微生物群对 CRC 发病机制的影响提供了新的见解，并表明 PSA 作为 CRC 治疗的新候选者具有潜在作用。[25] |
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甲氨蝶呤的胃肠道毒性 |
甲氨蝶呤（MTX）是常用的抗癌和免疫抑制剂，能引发胃肠道毒性等不良反应。本研究发现，MTX 处理的小鼠出现黏膜损伤，巨噬细胞有显著变化，肠道微生物群的数量、多样性和主要成分随时间显著改变，拟杆菌目变化最明显，脆弱拟杆菌显著减少且与巨噬细胞密度有关。给小鼠灌胃脆弱拟杆菌可改善 MTX 诱导的炎症反应和巨噬细胞极化。研究揭示肠道微生物群对 MTX 所致肠道黏膜炎的强烈影响，为预防此类不良反应提供了潜在方法。[26] |
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结肠炎相关癌症 （CAC） |
持续性溃疡性结肠炎（UC）患者患结肠炎相关癌症（CAC）风险高。通过 gutMEGA 数据库分析及粪便样本验证，发现 UC 患者 CAC 发展中脆弱拟杆菌丰度显著降低。广谱抗生素（BSAB）干预小鼠肠道微生物群会加速结肠癌发展，而灌胃移植脆弱拟杆菌可逆转此影响。在肠道内，脆弱拟杆菌促进短链脂肪酸分泌，尤其是丁酸，能负调节炎症信号通路，抑制巨噬细胞活化和促炎介质分泌，降低肠道炎症，限制 CAC 发展。总之，脆弱拟杆菌定植能改善肠道上皮损伤，防止结肠肿瘤发展，是有良好临床应用前景的治疗策略。[27] |
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黑色素瘤 |
以 CTLA-4 为靶点的抗体是成功的癌症免疫疗法。研究发现，其抗肿瘤效果取决于不同拟杆菌属物种。在小鼠和患者中，针对多形拟杆菌或脆弱拟杆菌的 T 细胞反应与 CTLA-4 阻断疗效相关。抗生素处理或无菌小鼠的肿瘤对 CTLA 阻断无反应，用脆弱拟杆菌灌胃、其多糖免疫或转移特异性 T 细胞可克服这一缺陷。粪便微生物从人到小鼠的移植证实，用抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤患者有利于有抗癌特性的脆弱拟杆菌生长，揭示了脆弱拟杆菌目在 CTLA-4 阻断免疫刺激作用中的关键作用。使用BF（脆弱拟杆菌） 菌灌胃小鼠，可以降低肿瘤体积，减少肠道病理损伤。[28] |
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肿瘤生长 |
图腾益生液（脆弱拟杆菌BF839）具有抑制肿瘤的作用。实验验证，图腾益生液（脆弱拟杆菌BF839）对S-180肿瘤的生长有抑制作用，并能明显美高小鼠的巨噬细胞吞噬功能。[29] |
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抗生素相关性腹泻 |
抗生素诱导抗生素相关性腹泻的主要机制是正常肠道微生物群的组成和功能紊乱，和/或抗生素对肠粘膜的过敏和毒性作用。脆弱拟杆菌治疗 AAD 大鼠可以改变肠道菌群组成，促进共生的粘液泛菌生长，随后通过改善肠上皮细胞单层完整性、增加黏液层厚度和水分运输来重塑结肠上皮组织。[30] |
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免疫性疾病 |
多发性硬化症 |
人类肠道共生脆弱拟杆菌的 PSA 在多发性硬化症研究中：能降低小鼠模型疾病严重度，体外研究发现其可诱导免疫抑制性 Tregs 及增加 IL - 10 产生。PSA 可以显著增加抗炎因子 IL - 10 的产生，研究表明 PSA 有可能逆转 MS 患者 Treg 群体中的功能缺陷。针对肠道微生物组的调节以诱导和/或增强多种调节细胞亚群的治疗策略在 MS 病例中可能最为有效。[31] |
中枢神经系统脱髓鞘 |
产生细菌荚膜多糖抗原的脆弱拟杆菌能预防实验性自身免疫性脑脊髓炎（类似人类多发性硬化症）。用野生型脆弱拟杆菌定殖能抗该病，缺乏多糖 A 的则易患病。肠道重新定殖后颈淋巴结中相关细胞增多。体外实验表明，用野生型脆弱拟杆菌重建的小鼠的 CD4(+)T 细胞转化速率提高，对疾病保护更强。总之，共生细菌抗原，特别是这种脆弱拟杆菌，在预防相关疾病中有重要作用。[32] |
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自身免疫相关癫痫 |
该研究对 15 例新诊断为“可能的自身免疫相关癫痫”且未经规范抗癫痫发作药物治疗的患者，单独给予口服脆弱拟杆菌 839 治疗。随访 14 - 33 个月发现，73.33%的患者 1 年缓解，73.33%患者共患病改善，脑电图好转率 57.14%。[33] |
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银屑病 |
27 例患者，口服脆弱拟杆菌 BF839 12 周。12 周试验完成率 96.3%（26/27），PASI30 为 65.4%，PASI50 为 42.3%，PASI75 为 19.2%，治疗前后 PASI 评分有显著差异（P<0.01）。药物减停率 60.0%。[34] |
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狼疮性肾炎 |
越来越多证据表明，微生物群失衡与系统性红斑狼疮（SLE）发病有关。本研究发现，口服脆弱拟杆菌能改善 MRL/lpr 小鼠（狼疮模型）活性，降低自身抗体水平和症状。还能通过 Est-1 途径促 B 细胞 CD1d 表达，经 SHP-2 通路抑 CD86 表达以修复免疫反应。此外，它可能缓解肠道炎症，恢复 Th17/Treg 平衡。本研究凸显其治疗高危个体 SLE 表现的潜在应用。[35] |
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类风湿性关节炎 |
甲氨蝶呤(MTX)是治疗类风湿性关节炎(RA)的首选缓解病情抗风湿药物，但其毒性和低效限制了临床应用。对 RA 患者肠道微生物群分析显示，MTX 治疗后肠道脆弱拟杆菌丰度降低，且无脆弱拟杆菌时 MTX 治疗作用不明显，而脆弱拟杆菌移植能恢复 MTX 在小鼠中的功效。同时，强饲脆弱拟杆菌会使丁酸盐增加，补充丁酸盐能恢复肠道微生物群缺陷小鼠对 MTX 的反应，达到与脆弱拟杆菌灌胃相似水平。这表明肠道微生物群调节的丁酸盐对甲氨蝶呤疗效有重要作用，为提高其治疗 RA 的有效性提供新策略。[36] |
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移植物抗宿主病 |
移植物抗宿主病（GVHD）是同种异体造血细胞移植后供体淋巴细胞对宿主抗原过度反应所致，胃肠道损伤是发病和死亡主因。移植前预处理致肠道细菌多样性丧失，加剧 GVHD。小鼠模型研究发现，口服脆弱拟杆菌能增加肠道菌群多样性和有益菌，显著改善 急性、慢性GVHD，其机制可能与短链脂肪酸、IL-22 和调节性 T 细胞增加有关，这能保护肠道完整性。这项研究为使用单一菌株(如脆弱拟杆菌)作为安全有效的改善同种异体造血细胞移植后的移植物抗宿主病干预措施提供了强有力的理由和手段，这将有利于临床上的移植患者。[37] |
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艾滋病 |
一位HIV病毒感染继发癫痫发作的患者。抗癫痫药物治疗2年癫痫未得到控制。补充脆弱拟杆菌BF839肠道菌群制剂后，继发全面性强直阵挛性大发作得到完全控制，复杂部分性发作减少70%且每次发作时长缩短；伴发的长期腹泻症状消失；另外持续3年的梅毒血清固定在补充BF839一个月后血清学检测转阴。这提示我们补充脆弱拟杆菌BF839可有利于减少HIV感染患者的药物副作用以及治疗其它合并感染。[38] |
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哮喘 |
免疫介导性疾病发病率的上升与微生物暴露的变化有关。越来越明显的是，肠道中的正常微生物群可以深刻地改变对诸如哮喘等多种疾病的易感性，在哮喘中免疫稳态被破坏。这项研究证明胃肠道接触共生细菌脆弱拟杆菌的荚膜多糖A（PSA）可抑制哮喘的诱导，并且这个过程依赖于 CD4Foxp3+− T 细胞的激活以及随后 T 细胞驱动的抗炎细胞因子 IL-10 的产生。这种糖抗原驱动的抑制在 Th1 和 Th2 偏倚的疾病模型中均表现强劲，为使用 PSA 及下游免疫途径治疗人类哮喘的广泛表现提供了基础。[39] |
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感染 |
炎症性肠病 |
肠上皮屏障可以防止病原体侵入肠道，也不能防止暴露于食物抗原和毒素。研究炎症了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）是一种有助于肠道上皮屏障的微生物物种。脆弱拟杆菌衍生的3-苯基丙酸通过激活芳基烃受体（AhR）信号传导促进肠上皮屏障。[40] 研究发现，脆弱拟杆菌BF839可有效缓解结肠炎小鼠的肠道炎症、延长肠道长度、减轻组织学损伤，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中表现出出色的治疗效果。[41] |
肺部炎症、气道炎症 |
脆弱拟杆菌 PSA 能预防气道炎症和实验性哮喘。其机制为：PSA 抗原内化后呈递在 APC 表面的 MHC II 类分子上，促进肠道中 CD4+ T 细胞激活，随后效应 T 细胞与肺部常驻 FoxP3 + Tregs 通讯，增强 Tr1 细胞抑制能力，促使释放抗炎细胞因子 IL-10，从而抑制气道炎症。接触过 PSA 的 Rblow Tem 细胞可保护小鼠免受肺部炎症。[42] |
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沙门氏菌 |
沙门氏菌海德堡是导致食源性疾病最常见的血清型之一。之前的研究发现脆弱拟杆菌的无细胞上清液能抑制沙门氏菌海德堡的易位，且不影响上皮屏障的完整性，通过减少细菌易位为宿主带来健康益处。 本研究首次表明非产毒型脆弱拟杆菌 产生了胆酸（CA）和不明分子，能够抑制沙门氏菌毒力因子的表达，如属于 T3SS 系统的 fliC 和 sipA。这些潜在分子能够阻止沙门氏菌在脾脏和派尔集合淋巴结等靶器官中的传播。使用生物活性组分靶向 T3SS 系统将降低沙门氏菌的毒力，且不会对细菌造成压力，从而限制抗生素耐药性的出现。因此，利用脆弱拟杆菌的生物活性组分靶向 T3SS 系统可以成为对抗病原菌的一种替代方法。[43] |
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副溶血性弧菌感染 |
副溶血性弧菌是世界范围内重要的食源性病原体。脆弱拟杆菌分泌的物质可以抑制副溶血性弧菌的生长，减少副溶血性弧菌引起的细胞损伤，并缩短副溶血性弧菌在小鼠肠道中的定植期。[44] |
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腹腔内脓肿 |
研究表明，皮下注射脆弱拟杆菌荚膜复合物（包含多糖A和多糖B(PSB)），可以防止脓毒症形成的腹腔内脓肿。这种保护活性通过CD4+ T 细胞通过产生白细胞介素-2、干扰素-γ和IL-10等细胞因子，进一步提供针对病原菌引起的脓肿的保护。[45] |
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猫抓病(汉赛巴尔通体感染) （肝损伤） |
汉赛巴尔通体是一种革兰氏阴性兼性细胞内细菌，是猫抓病的病原体。在实验小鼠模型中，脆弱拟杆菌定植能够通过多糖 A （PSA） 防止汉赛芽孢杆菌损伤。在免疫功能低下的小鼠模型中，脆弱拟杆菌 PSA 可以减少由汉赛巴尔通体感染诱导的肝损伤。[46] |
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肝螺杆菌感染 （结肠炎） |
肝螺杆菌定植会导致疾病和结肠组织中促炎细胞因子的产生。给动物施用纯化的 PSA 可抑制肠道免疫细胞产生促炎性白细胞介素 - 17，还能抑制细胞培养中的体外反应。此外，PSA 通过产生白细胞介素 - 10 的 CD4 + T 细胞的功能需求来预防炎症性疾病。人类共生菌脆弱拟杆菌可保护动物免受由具有潜在致病性的共生菌——肝螺杆菌诱导的实验性结肠炎。[47] |
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预防病毒感染 （基于结核分枝杆菌感染） |
脆弱拟杆菌及其荚膜多糖 A 或许通过调节 I 型干扰素的组成水平来预防病毒感染。I 型干扰素是协调宿主对病毒免疫反应的专门细胞因子，能限制病毒传播，还参与免疫细胞增殖和激活，对控制其他感染、抗肿瘤和抗炎反应很重要。研究发现，给无菌小鼠灌胃脆弱拟杆菌能增加 IFN-β基因表达，其多糖 A 也显著增加 ISG 的体外和体内表达以及 IFN-β的分泌。文中中讨论了脆弱拟杆菌作为单一共生来源益生菌物种在肺部炎症和呼吸道感染中的保护作用，这可能为探索基于微生物群的/增强的结核病（TB）治疗方法提供重要线索。关于脆弱拟杆菌/PSA、免疫系统和疾病之间关系的现有数据表明，将脆弱拟杆菌开发为下一代益生菌（NGP）或可能将 PSA 改造成有效的基于碳水化合物的疫苗具有临床相关性。[48] |
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其他 |
慢性肾病 肾纤维化 |
肾纤维化是进行性慢性肾脏病(CKD)各种表现的必然结果。在这篇研究里，展示了脆弱拟杆菌(B.fragilis)对小鼠肾纤维化的保护作用。脆弱拟杆菌通过降低脂多糖水平来减轻肾纤维化。由于血液中1,5-脱水葡萄糖醇 (1,5-AG) 水平增加，它还能抑制Nrf2/Keap1和TGF-β/Smad信号通路。发现 1,5-AG 是钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 的底物。B. fragilis恢复了 UUO 和腺嘌呤模型肾脏中 SGLT2 表达的降低。因此，调节肠道中脆弱拟杆菌的丰度可能是治疗慢性肾病的一种策略。[49] |
高血压 |
在高盐诱导高血压（hSIH） 发展过程中，肠道菌群的组成和代谢发生了显著变化，尤其是脆弱拟杆菌和花生四烯酸（AA）减少，皮质酮增加，促进血压升高。脆弱拟杆菌及其代谢产物 花生四烯酸（AA）能显著抑制高盐饮食诱导的肠道皮质酮生成。这项研究揭示了一种不同于炎症/免疫的新机制，即肠道菌群可以通过影响类固醇激素水平来调节血压。[50] |
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参考文献：
[1]Lee SM, Donaldson GP, Mikulski Z, Boyajian S, Ley K, Mazmanian SK. Bacterial colonization factors control specificity and stability of the gut microbiota. Nature. 2013 Sep 19;501(7467):426-9. doi: 10.1038/nature12447. Epub 2013 Aug 18. PMID: 23955152; PMCID: PMC3893107.
[2]Tzianabos AO, Finberg RW, Wang Y, Chan M, Onderdonk AB, Jennings HJ, Kasper DL. T cells activated by zwitterionic molecules prevent abscesses induced by pathogenic bacteria. J Biol Chem. 2000 Mar 10;275(10):6733-40. doi: 10.1074/jbc.275.10.6733. PMID: 10702228.
[3]Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005 Jul 15;122(1):107-18. doi: 10.1016/j.cell.2005.05.007. PMID: 16009137.
[4]Qu D, Sun F, Feng S, Yu L, Tian F, Zhang H, Chen W, Zhai Q. Protective effects of Bacteroides fragilis against lipopolysaccharide-induced systemic inflammation and their potential functional genes. Food Funct. 2022 Jan 24;13(2):1015-1025. doi: 10.1039/d1fo03073f. PMID: 35015021.
[5]Stefan KL, Kim MV, Iwasaki A, Kasper DL. Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection. Cell. 2020 Nov 25;183(5):1312-1324.e10. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.047. Epub 2020 Nov 18. PMID: 33212011; PMCID: PMC7799371.
[6]Robitaille S, Simmons EL, Verster AJ, McClure EA, Royce DB, Trus E, Swartz K, Schultz D, Nadell CD, Ross BD. Community composition and the environment modulate the population dynamics of type VI secretion in human gut bacteria. Nat Ecol Evol. 2023 Dec;7(12):2092-2107. doi: 10.1038/s41559-023-02230-6. Epub 2023 Oct 26. PMID: 37884689; PMCID: PMC11099977.
[7]D'Argenio G, Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. Adv Exp Med Biol. 1999;472:149-58. doi: 10.1007/978-1-4757-3230-6_13. PMID: 10736623.
[8]Walther B, Karl JP, Booth SL, Boyaval P. Menaquinones, bacteria, and the food supply: the relevance of dairy and fermented food products to vitamin K requirements. Adv Nutr. 2013;4:463–473. doi: 10.3945/an.113.003855.
[9]Singh M. Vitamin K during infancy: current status and recommendations. Indian Pediatr. 1997 Aug;34(8):708-12. PMID: 9492399.
[10]Sukhpreet K. Tamana, Hein M. Tun, Theodore Konya, Radha S. Chari, Catherine J. Field, David S. Guttman, Allan B. Becker, Theo J. Moraes, Stuart E. Turvey, Padmaja Subbarao, Malcolm R. Sears, Jacqueline Pei, James A. Scott, Piush J. Mandhane & Anita L. Kozyrskyj (2021) Bacteroides-dominant gut microbiome of late infancy is associated with enhanced neurodevelopment, Gut Microbes, 13:1
[11]Strandwitz P, Kim KH, Terekhova D, Liu JK, Sharma A, Levering J, McDonald D, Dietrich D, Ramadhar TR, Lekbua A, Mroue N, Liston C, Stewart EJ, Dubin MJ, Zengler K, Knight R, Gilbert JA, Clardy J, Lewis K. GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota. Nat Microbiol. 2019 Mar;4(3):396-403. doi: 10.1038/s41564-018-0307-3. Epub 2018 Dec 10. PMID: 30531975; PMCID: PMC6384127.
[12]Buzun E, Hsu CY, Sejane K, Oles RE, Vasquez Ayala A, Loomis LR, Zhao J, Rossitto LA, McGrosso DM, Gonzalez DJ, Bode L, Chu H. A bacterial sialidase mediates early-life colonization by a pioneering gut commensal. Cell Host Microbe. 2024 Feb 14;32(2):181-190.e9. doi: 10.1016/j.chom.2023.12.014. Epub 2024 Jan 15. PMID: 38228143; PMCID: PMC10922750.
[13]Wang Y, Telesford KM, Ochoa-Repáraz J, Haque-Begum S, Christy M, Kasper EJ, Wang L, Wu Y, Robson SC, Kasper DL, Kasper LH. An intestinal commensal symbiosis factor controls neuroinflammation via TLR2-mediated CD39 signalling. Nat Commun. 2014 Jul 21;5:4432. doi: 10.1038/ncomms5432. PMID: 25043484; PMCID: PMC4118494.
[14]Ramakrishna C, Kujawski M, Chu H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polysaccharide A induces IL-10 secreting B and T cells that prevent viral encephalitis. Nat Commun. 2019 May 14;10(1):2153. doi: 10.1038/s41467-019-09884-6. PMID: 31089128; PMCID: PMC6517419.
[15]邓宇虹,林楚慧,操德智.脆弱拟杆菌（BF839）辅助治疗难治性癫痫有效性的初步临床研究[J].癫痫杂志,2021,7(04):288-295.
[16]陈鸿.脆弱拟杆菌BF839辅助治疗儿童药物难治性癫痫的随机双盲对照临床研究[D].汕头大学,2022.
[17]Bi M, Liu C, Wang Y, Liu SJ. Therapeutic Prospect of New Probiotics in Neurodegenerative Diseases. Microorganisms. 2023 Jun 8;11(6):1527.
[18]曾婷,林楚慧,邓宇虹,等.“脆弱拟杆菌BF839”并“地龙蛋白”添加治疗可明显改善帕金森的运动及非运动症状：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验[C].中华医学会第十六届全国肠外肠内营养学会学术会议
[19]Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013 Dec 19;155(7):1451-63. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.024. Epub 2013 Dec 5. PMID: 24315484; PMCID: PMC3897394.
[20]林楚慧,曾婷,陆翠薇,等.脆弱拟杆菌BF839治疗儿童孤独症谱系障碍的有效性、安全性研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验[C]//中国营养学会益生菌益生元与健康分会.第五届益生菌益生元科学大会论文集.
[21]林楚慧,曾婷,林键泓,等. 脆弱拟杆菌BF839可改善 Fmr1 KO小鼠的学习记忆能力及社交新奇偏好能力 [J]. 中华神经医学杂志,2022,21(4):341-347. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20211220-00835.
[22]曾婷,林楚慧,邓宇虹,等. 脆弱拟杆菌BF839可改善 Fmr1 KO小鼠在不同环境下的焦虑和多动行为 [J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(4):404-409.
[23]Zeng T, Deng YH, Lin CH, Chen XX, Jia HX, Hu XW, Xia T, Ling Y, Zhang LH, Cao TF. A randomized trial of Bacteroides fragilis 839 on preventing chemotherapy-induced myelosuppression and gastrointestinal adverse effects in breast cancer patients. Asia Pac J Clin Nutr. 2024 Mar;33(1):23-32. doi: 10.6133/apjcn.202403_33(1).0003. PMID: 38494684; PMCID: PMC11170005.
[24]Tintelnot J, Xu Y, Lesker TR, Schönlein M, Konczalla L, Giannou AD, Pelczar P, Kylies D, Puelles VG, Bielecka AA, Peschka M, Cortesi F, Riecken K, Jung M, Amend L, Bröring TS, Trajkovic-Arsic M, Siveke JT, Renné T, Zhang D, Boeck S, Strowig T, Uzunoglu FG, Güngör C, Stein A, Izbicki JR, Bokemeyer C, Sinn M, Kimmelman AC, Huber S, Gagliani N. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature. 2023 Mar;615(7950):168-174. doi: 10.1038/s41586-023-05728-y. Epub 2023 Feb 22. PMID: 36813961; PMCID: PMC9977685.
[25]Sittipo P, Lobionda S, Choi K, Sari IN, Kwon HY, Lee YK. Toll-Like Receptor 2-Mediated Suppression of Colorectal Cancer Pathogenesis by Polysaccharide A From Bacteroides fragilis. Front Microbiol. 2018 Jul 17;9:1588. doi: 10.3389/fmicb.2018.01588. PMID: 30065713; PMCID: PMC6056687.
[26]Zhou B, Xia X, Wang P, Chen S, Yu C, Huang R, Zhang R, Wang Y, Lu L, Yuan F, Tian Y, Fan Y, Zhang X, Shu Y, Zhang S, Bai D, Wu L, Xu H, Yang L. Induction and Amelioration of Methotrexate-Induced Gastrointestinal Toxicity are Related to Immune Response and Gut Microbiota. EBioMedicine. 2018 Jul;33:122-133. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.06.029. Epub 2018 Jul 2. PMID: 30049384; PMCID: PMC6085585.
[27]Shao X, Sun S, Zhou Y, Wang H, Yu Y, Hu T, Yao Y, Zhou C. Bacteroides fragilis restricts colitis-associated cancer via negative regulation of the NLRP3 axis. Cancer Lett. 2021 Dec 28;523:170-181. doi: 10.1016/j.canlet.2021.10.002. Epub 2021 Oct 8. PMID: 34627951.[26]
[28]Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, Rusakiewicz S, Routy B, Roberti MP, Duong CP, Poirier-Colame V, Roux A, Becharef S, Formenti S, Golden E, Cording S, Eberl G, Schlitzer A, Ginhoux F, Mani S, Yamazaki T, Jacquelot N, Enot DP, Bérard M, Nigou J, Opolon P, Eggermont A, Woerther PL, Chachaty E, Chaput N, Robert C, Mateus C, Kroemer G, Raoult D, Boneca IG, Carbonnel F, Chamaillard M, Zitvogel L. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1079-84. doi: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5. PMID: 26541610; PMCID: PMC4721659.
[29]大连图腾生物工程有限公司.图腾益生液抑制肿瘤作用实验报告[R].卫生部食品卫生监督检验所.1997-01-16.
[30]Zhang W, etl. Bacteroides fragilis Protects Against Antibiotic-Associated Diarrhea in Rats by Modulating Intestinal Defenses. Front Immunol. 2018 May 9;9:1040.
[31]Telesford KM, Yan W, Ochoa-Reparaz J, Pant A, Kircher C, Christy MA, Begum-Haque S, Kasper DL, Kasper LH. A commensal symbiotic factor derived from Bacteroides fragilis promotes human CD39(+)Foxp3(+) T cells and Treg function. Gut Microbes. 2015 Jul 4;6(4):234-42. doi: 10.1080/19490976.2015.1056973. PMID: 26230152; PMCID: PMC4615798.
[32]Ochoa-Repáraz J, Mielcarz DW, Ditrio LE, Burroughs AR, Begum-Haque S, Dasgupta S, Kasper DL, Kasper LH. Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression. J Immunol. 2010 Oct 1;185(7):4101-8. doi: 10.4049/jimmunol.1001443. Epub 2010 Sep 3. PMID: 20817872.
[33]林楚慧,曾婷,吴倩仪,等.脆弱拟杆菌839治疗新诊断“可能的自身免疫相关癫痫”的疗效[J].癫痫杂志,2022,8(04):298-304.
[34]林楚慧,曾婷,邓宇虹,等.脆弱拟杆菌BF839治疗寻常型银屑病：一项单臂、开放初步临床试验[J].生物工程学报,2021,37(11):3828-3835.DOI:10.13345/j.cjb.210198.
[35]Li D, Pan Y, Xia X, Liang J, Liu F, Dou H, Hou Y. Bacteroides fragilis alleviates the symptoms of lupus nephritis via regulating CD1d and CD86 expressions in B cells. Eur J Pharmacol. 2020 Oct 5;884:173421.
[36]Zhou B, Dong C, Zhao B, Lin K, Tian Y, Zhang R, Zhu L, Xu H, Yang L. Bacteroides fragilis participates in the therapeutic effect of methotrexate on arthritis through metabolite regulation. Front Microbiol. 2022 Dec 15;13:1015130. doi: 10.3389/fmicb.2022.1015130. PMID: 36590441; PMCID: PMC9798205.
[37]Sofi MH, etc. A single strain of Bacteroides fragilis protects gut integrity and reduces GVHD. JCI Insight. 2021 Feb 8;6(3):e136841.
[38]Lin, C., Zeng, T. & Deng, Y. Improvement of epilepsy secondary to acquired immunodeficiency syndrome with intestinal microbiota preparations: a case report. Acta Epileptologica 6, 12 (2024). https://doi.org/10.1186/s42494-024-00156-5
[39]Johnson JL, Jones MB, Cobb BA. Bacterial capsular polysaccharide prevents the onset of asthma through T-cell activation. Glycobiology. 2015 Apr;25(4):368-75. doi: 10.1093/glycob/cwu117. Epub 2014 Oct 27. PMID: 25347992; PMCID: PMC4339875.
[40]Hu J, Chen J, Xu X, Hou Q, Ren J, Yan X. Gut microbiota-derived 3-phenylpropionic acid promotes intestinal epithelial barrier function via AhR signaling. Microbiome. 2023 May 8;11(1):102. doi: 10.1186/s40168-023-01551-9. Erratum in: Microbiome. 2023 May 20;11(1):113. doi: 10.1186/s40168-023-01576-0. PMID: 37158970; PMCID: PMC10165798.
[41]Geng Z, Wang X, Wu F, Cao Z, Liu J. Biointerface mineralization generates ultraresistant gut microbes as oral biotherapeutics. Sci Adv. 2023 Mar 15;9(11):eade0997. doi: 10.1126/sciadv.ade0997. Epub 2023 Mar 17. PMID: 36930714; PMCID: PMC10022893.
[42]Jenny L Johnson, Mark B Jones, Brian A Cobb, Polysaccharide-experienced effector T cells induce IL-10 in FoxP3 regulatory T cells to prevent pulmonary inflammation, Glycobiology, Volume 28, Issue 1, January 2018, Pages 50–58.
[43]Gautier T, Oliviero N, Ferron S, Le Pogam P, David-Le Gall S, Sauvager A, Leroyer P, Cannie I, Dion S, Sweidan A, Loréal O, Tomasi S, Bousarghin L. Bacteroides fragilis derived metabolites, identified by molecular networking, decrease Salmonella virulence in mice model. Front Microbiol. 2022 Nov 10;13:1023315. doi: 10.3389/fmicb.2022.1023315. PMID: 36466691; PMCID: PMC9710111.
[44]Li Z, Deng H, Zhou Y, Tan Y, Wang X, Han Y, Liu Y, Wang Y, Yang R, Bi Y, Zhi F. Bioluminescence Imaging to Track Bacteroides fragilis Inhibition of Vibrio parahaemolyticus Infection in Mice. Front Cell Infect Microbiol. 2017 May 11;7:170. doi: 10.3389/fcimb.2017.00170. PMID: 28553617; PMCID: PMC5425466.
[45]Tzianabos AO, Finberg RW, Wang Y, Chan M, Onderdonk AB, Jennings HJ, Kasper DL. T cells activated by zwitterionic molecules prevent abscesses induced by pathogenic bacteria. J Biol Chem. 2000 Mar 10;275(10):6733-40. doi: 10.1074/jbc.275.10.6733. PMID: 10702228.
[46]Pagliuca C, Cicatiello AG, Colicchio R, Greco A, Cerciello R, Auletta L, Albanese S, Scaglione E, Pagliarulo C, Pastore G, Mansueto G, Brunetti A, Avallone B, Salvatore P. Novel Approach for Evaluation of Bacteroides fragilis Protective Role against Bartonella henselae Liver Damage in Immunocompromised Murine Model. Front Microbiol. 2016 Nov 7;7:1750. doi: 10.3389/fmicb.2016.01750. PMID: 27872616; PMCID: PMC5097911.
[47]Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature. 2008 May 29;453(7195):620-5. doi: 10.1038/nature07008. PMID: 18509436.
[48]Eribo OA, du Plessis N, Chegou NN. The Intestinal Commensal, Bacteroides fragilis, Modulates Host Responses to Viral Infection and Therapy: Lessons for Exploration during Mycobacterium tuberculosis Infection. Infect Immun. 2022 Jan 25;90(1):e0032121. doi: 10.1128/IAI.00321-21. Epub 2021 Oct 4. PMID: 34606367; PMCID: PMC8788684.
[49]Zhou W, etc. The gut microbe Bacteroides fragilis ameliorates renal fibrosis in mice. Nat Commun. 2022 Oct 14;13(1):6081.
[50]Yan X, Jin J, Su X, Yin X, Gao J, Wang X, Zhang S, Bu P, Wang M, Zhang Y, Wang Z, Zhang Q. Intestinal Flora Modulates Blood Pressure by Regulating the Synthesis of Intestinal-Derived Corticosterone in High Salt-Induced Hypertension. Circ Res. 2020 Mar 27;126(7):839-853. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316394. Epub 2020 Feb 13. PMID: 32078445.
