发育迟缓伴自闭行为行益生菌干预效果--营养微生态医学治疗案例
作者：王曼
发育迟缓伴自闭行为
在孩子的成长过程中，语言的发展是一个至关重要的环节。如果3岁的孩子，说话不清楚，依然不善于表达自己或话很少，甚至存在不说话的情况时，家长需要注意，这说明宝宝的语言发育可能存在严重的问题，如果还存在行为，情绪，以及理解能力的下降或者倒退，一定要警惕“孤独症”。
儿童孤独症是一个非常常见的疾病，但事实上它是属于神经发育障碍性疾病的一种亚型，主要是男性多见，起病婴儿期。他主要的临床表现就是孩子言语障碍，人际交往障碍，还有兴趣狭窄，心理刻板。这种孩子经常不会讲话，或者语言交流很差，经常以仿说为主，不能跟其他孩子建立正常的人际关系，也就是说患者经常是自己玩自己的，也不喜欢跟其他儿童进行互动，或者互动异于同龄儿童。
案例展示
患儿小忆6岁8个月大，自一周岁起，便显露出与同龄孩童的差异。她的动手能力差，表达能力欠佳，夜里常常哭泣，难以入眠，常常要哄到深夜十一二点。而且孩子的睡眠质量极差，每日仅能睡寥寥数小时。她只喜欢转圈和刺激的活动，对指令置若罔闻。
在安徽的地方医院，小忆被诊断为轻度自闭。然而，医生也没有有效的治疗方法，只建议进行康复训练。
当小忆长到两岁左右，她已无法与人交流、应对问答，只会重复他人的言语，且与他人毫无眼神交流。她虽然大运动尚可，跑跳正常，但长期遭受便秘的困扰。
家长带着患儿来到南京儿童医院，经过一番检查，考虑自闭症，未能找出明确的致病病因。只能开一些营养补充类药物，使用一段时间后也未见明显效果。患儿的睡眠质量依旧糟糕，兴奋好动，不听指令。
2022年2月，家长经人介绍带着孩子来到上海德济医院寻求生酮饮食治疗。经过脑电图检查，发现了癫痫样放电，但家长反馈患儿从来没有出现过癫痫发作。当天安排患者住院进行生酮饮食治疗，令人欣慰的是，治疗后患儿的状况有了显著改善：大便逐渐恢复正常，情绪也变得稳定；一个月后，主动语言开始慢慢出现，理解能力显著提高，睡眠质量也日益向好。
然而，随着年龄的增长，小忆的饮食依从性越来越差，甚至经常和家里的弟弟抢着吃，这使生酮饮食的效果大打折扣。无奈之下，至2023年2月底，不得不彻底停止了生酮饮食治疗。
接下来的几个月，孩子的主动语言又减少了，情绪波动明显，容易激动，表达能力弱，爱哭，难以交流。
2023年5月，孩子在上海儿童医院接受了药物治疗冲击治疗，即丙球+激素共进行了 6 轮（5 月至 10 月期间，每月进行 1 次）。然而，这些治疗的效果每次都不持久，每次打完在前二十多天里感觉有进步，之后又出现了倒退。通过丙球和激素冲击治疗，其治疗效果表现为虽然能够交流，但多属于被动的仿说，理解能力相对较弱，主动语言较少。此外，孩子有时还会多动兴奋，常常大笑和拍桌子。脑电图检查显示有放电，因此加用了拉考沙胺7.5ml，每日两次，以及丙戊酸钠口服液，中午服用5ml。
为此爱女心切的家长苦寻各种有效的治疗方法，哪怕有一丝希望也愿意多尝试。一次偶然的机会，家长向我询问干细胞对这类发育迟缓的孩子是否有效。结合孩子的病史、病情，以及尝试过的各种治疗方案要么依从性不好要么效果不佳，经深思熟虑后，我建议添加脆弱拟杆菌BF839+鼠李糖乳杆菌TTY628肠道微生态制剂治疗。
家长同意并接受了我的建议，开始使用灵活生酮（养菌）加上“脆弱拟杆菌BF839+鼠李糖乳杆菌TTY628”肠道微生态制剂后，短短两周，小忆的变化令人惊喜。主动语言增多了，表情变得丰富，理解能力明显提高，情绪也稳定了许多，与家长的交流也逐渐增多。一个月后，大便基本正常，认知能力显著提高，她开始主动提问，也能更好地听从家长的指令。
看着孩子因为这款肠道微生态制剂而取得如此明显的进步，作为医生的我深感欣慰。孩子的家长更是心情愉悦而轻松，他们看到孩子变得更加健康和进步，内心充满了感激和希望。
在孩子的疾病治疗道路上，家长对医生指导的信任非常重要。小忆的家长愿意为孩子尝试一切可能有效的办法，为孩子争取更多的希望，也愿意百分百信任医生，让医生的治疗方案能够更好地为孩子的健康成长保驾护航。
专业分析
孤独症与许多共存疾病（如发育迟缓等）密切相关，这些疾病不是诊断标准的一部分，但可能对儿童或年轻人及其家庭的健康产生实质性的，通常是负面的，并且可能需要修改干预策略[1]。
孤独症作为一种神经障碍疾病，目前在全世界范围内还没有针对孤独症的特效药，更多的是使用减缓焦虑、抑郁或强迫性精神障碍等抗精神病去改善孤独症的部分症状[2]，以及康复训练，但是这些效果有限。
现代医学认为，孤独症是由多种因素导致。研究发现：给孕鼠注射病毒模拟物（MIA模型）其后代会出现自闭症样行为，孕鼠同时会出现IL-17升高（由Th17免疫细胞分泌）[3]，用IL-7阻断剂预先给予MIA小鼠，可消除其后代的自闭症行为[4]，而用万古霉素预先消除孕鼠的肠道菌群，也可消除其后代的自闭症行为[5]。因此，母亲孕期的感染、肠菌失调导致的炎症状态，可能会影响胎儿的脑部及免疫系统发育，可能是其发病的原因之一。而我们通过使用健康的肠道菌群早期定植患者，则有可能重新促进患者的免疫系统和脑部发育，从而可以治疗疾病。
越来越多的证据表明，肠胃与大脑协同工作，它不但控制着饮食，还可以影响心情甚至诱发精神类疾病[6]。因此近年来学者对自闭症的研究重点从脑部也逐渐扩散至肠胃。研究显示，具有胃肠道问题的自闭症儿童发生行为问题的概率比未患有的自闭症儿童要高[7]，本案例中小忆就存在明显的胃肠道问题：长期便秘。由此推测可以通过粪便微生物群移植、摄入肠道微生态制剂、改善饮食结构如生酮饮食等办法改善肠道环境，可能有效干预自闭症的治疗。
早在10年前，权威医学期刊杂志《Cell》上就曾报道：使用有益细菌脆弱拟杆菌可改善自闭症小鼠的症状[8]，小忆的案例中使用的菌株主要是脆弱拟杆菌BF839+鼠李糖乳杆菌TTY628。国内学者最新研究也表明，脆弱拟杆菌BF839可显著改善孤独症儿童的异常行为和胃肠道症状[9]；脆弱拟杆菌BF839早期干预能明显提高Fmr1 KO小鼠（脆性X综合征基因敲除小鼠，一种自闭症小鼠模型）的学习记忆能力、社交新奇偏好能力、焦虑和多动行为[10-11]，提示脆弱拟杆菌BF839有可能成为治疗孤独症的新工具。
鼠李糖乳杆菌可以激活上皮生长因子受体（EGFR），增强5-羟色胺转运体（SERT）的表达，调节肠道中的5-羟色胺能系统，并增加海马和杏仁核中的脑源性神经营养因子和γ-氨基丁酸受体水平，通过脑肠轴干预神经系统疾病[12]。
这个病例给我们带来了希望和启示：营养肠道微生态干预不仅可以改善肠道健康，还能对自闭症等神经发育障碍产生积极的影响。由于1-3岁是脑发育的“窗口期”，错过这段时间，治疗往往效果会打折扣。此案例中的患儿采用益生菌调理的年龄在6岁半，依然出现了令人惊喜的效果，因此，我们呼吁不要忽视孩子以上异常的行为，尽早诊断，并及早采取有效的手段进行干预，才有可能逆转病情。
参考文献
[1]Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder. Lancet. 2018 Aug 11;392(10146):508-520.
[2]熊淑萍,李文炜,王坚.自闭症儿童康复路径国内外研究现状【J】.中国健康心理学杂志,2022,30(12):1902-1908.
[3]Powell CM. Neuroscience: Mum's bacteria linked to baby's behaviour. Nature. 2017 Sep 28;549(7673):466-467.
[4]Choi GB, Yim YS, Wong H, Kim S, Kim H, Kim SV, Hoeffer CA, Littman DR, Huh JR. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science. 2016 Feb 26;351(6276):933-9.
[5]Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature. 2017 Sep 28;549(7673):528-532.
[6]Whiteley P. Food and the gut: relevance to some of the autisms. Proc Nutr Soc. 2017 Nov;76(4):478-483. doi: 10.1017/S0029665117002798. Epub 2017 Sep 26. PMID: 28946927.
[7]郭德华，聂云霞，杨广学．自闭症儿童肠胃道问题及护理策略［Ｊ］．中国妇幼保健，２０１３，２８（２）：３７４－３７９.
[8]Gilbert JA, Krajmalnik-Brown R, Porazinska DL, Weiss SJ, Knight R. Toward effective probiotics for autism and other neurodevelopmental disorders. Cell. 2013 Dec 19;155(7):1446-8.
[9]林楚慧,曾婷,陆翠薇,等.脆弱拟杆菌BF839治疗儿童孤独症谱系障碍的有效性、安全性研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验[C]//中国营养学会益生菌益生元与健康分会.第五届益生菌益生元科学大会论文集.
[10]林楚慧,曾婷,林键泓,肖枫,段现来,陈盛强,邓宇虹.脆弱拟杆菌BF839可改善Fmr1 KO小鼠的学习记忆能力及社交新奇偏好能力【J】.中华神经医学杂志,2022,21(04):341-347.
[11]曾婷,林楚慧,邓宇虹,等. 脆弱拟杆菌BF839可改善 Fmr1 KO小鼠在不同环境下的焦虑和多动行为 [J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(4):404-409.
[12]Zhou B, etl. Lactobacillus rhamnosus GG colonization in early life regulates gut-brain axis and relieves anxiety-like behavior in adulthood. Pharmacol Res. 2022 Mar;177:106090.
