大连医科大学科研团队研究新成果：脆弱拟杆菌839逆转结核药物性肝损伤

科普文章 May 12, 2025

2025 年 3 月 27 日，大连医科大学科研团队在国际权威 SCI 期刊《Frontiers in Medicine》发表题为《Bacteroides fragilis 839 ameliorates anti-tuberculosis drugs-induced liver injury by suppressing inflammation and regulating gut microbiota in mice》的研究论文。该研究取得突破性进展，首次证实第二代益生菌脆弱拟杆菌 BF839 可通过抑制炎症反应、调节肠道菌群，显著改善抗结核药物所致肝损伤，为临床药物性肝损伤的防治提供了全新的益生菌干预策略和理论依据，对拓展脆弱拟杆菌在肝病领域的应用具有重要意义。

结核病治疗中，标准 HRZE 方案应用广泛且多数患者有效，但长期使用易引发抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI），我国发病率 9.5 - 14.4% ，严重时可导致治疗中断与耐药。肠道菌群与药物性肝损伤（DILI）关联密切。抗结核治疗破坏肠道菌群平衡，加剧肝损伤，菌群失衡也加速 DILI 进展，恢复菌群多样性或成治疗新方向。

益生菌改善 DILI 潜力显著，但针对 ATB-DILI 研究较少。其中，BF839 作为潜在益生菌，已在多种疾病治疗中发挥作用，研究团队推测其可改善 ATB-DILI 症状、纠正菌群失衡，正深入验证其作为 DILI 益生菌的可行性。

图形摘要

研究亮点如下：

1、BF839减轻HRZE诱导的肝损伤

如图1所示，HRZE组血清ALT、AST、AKP水平及肝脏指数均显著高于对照组(p < 0.05)，表明HRZE处理诱导了肝损伤(图1A-C)。此外，BF839处理使ALT、AST和AKP水平产生显著响应(图1A-C)。与对照组相比，HRZE组MDA水平升高，而肝组织SOD和GSH水平显著降低(p < 0.05)(图1D-F)。相比之下，BF839处理小鼠的这些指标均被显著逆转(图1D-F)，表明BF839可能对HRZE诱导的肝损伤具有保护作用。

图1. 脆弱拟杆菌839(BF839)减轻异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇(HRZE)诱导的肝损伤。

2、BF839减轻HRZE对小鼠肠屏障的负面影响

HRZE对肠道屏障具有不良影响，而BF839对肠道损伤的保护作用需进一步研究。通过H&E染色检测病理变化(图3A)。HRZE组虽然各层结构正常，但黏膜层杯状细胞数量显著增加，而吸收性结肠细胞和肠道干细胞数量较对照组减少。这表明HRZE诱导杯状细胞过度增殖，并促进肠道干细胞向杯状细胞分化，可能用于支持肠道再生和上皮功能(图3A)。BF839处理则减轻了杯状细胞的增加(图3A)。

图3. BF839改善HRZE诱导的肠屏障功能障碍

3、BF839通过LPS/TLR4/NF-κB/MyD88信号通路改善HRZE介导的肝脏炎症反应

为评估炎症程度，检测各组小鼠肝组织中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平。与对照组相比，HRZE组TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高(p < 0.05)(图6A-C)。而BF839处理显著降低(p < 0.05)了HRZE诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高。这些结果表明BF839可减轻HRZE诱导的小鼠肝组织促炎反应。

图6. BF839抑制HRZE诱导的炎症反应及脂多糖(LPS)/Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)/髓样分化因子88(MyD88)信号通路。

解密菌株机制

1、BF839调节肠道菌群多样性

通过对第 2 周和第 6 周小鼠粪便样本进行 16S rRNA 测序，分析发现：HRZE 会降低肠道菌群的丰富度、多样性，改变群落结构；而外源性益生菌 BF839 能改善微生物丰富度和群落结构，减轻 HRZE 对肠道菌群多样性和组成的破坏作用，且其影响可持续至第 6 周。

图4. BF839恢复HRZE诱导的α和β多样性降低

2、BF839调节微生物分类谱

BF839处理显著提高了阿克曼菌属、毛螺菌科NK4A136组、粘螺旋菌属、异普雷沃菌属、气味杆菌属、脱硫弧菌属、双歧杆菌属和纤维杆菌属的丰度，同时显著降低了粪杆菌属、鼠杆菌属和副萨特氏菌属的丰度(p < 0.05)。这些发现表明BF839通过将肠道菌群恢复至更健康的组成来调节HRZE诱导的菌群失调。

图5. BF839调节HRZE诱导的肠道菌群组成变化

此研究证明益生菌对ATB-DILI具有保护作用。BF839通过恢复肠道菌群、增强肠屏障完整性及抑制LPS/TLR4/NF-κB信号通路减轻炎症，从而缓解HRZE诱导的肝损伤。这些结果为BF839作为ATB-DILI患者潜在益生菌治疗方案提供理论支持。

参考文献：

Li Q, Wu C, Zhang K, et al. Bacteroides fragilis 839 ameliorates anti-tuberculosis drugs-induced liver injury by suppressing inflammation and regulating gut microbiota in mice. Front Med (Lausanne). 2025;12:1538528. Published 2025 Apr 17. doi:10.3389/fmed.2025.1538528