既往有热性惊厥史的癫痫可能与免疫相关吗？—营养微生态医学治疗案例
作者：邓宇虹
热性惊厥与癫痫
热性惊厥((febrile seizures,FS))是儿童最常见的惊厥性疾病。患病率为35%，多见于6月龄5岁，为发热时出现的惊顾发作。大多数儿童在成长过程中会逐渐停止发作，只有少数会在以后发展成非热性癫痫。尤其有家族中有癫痫病史、早期发作(在1岁以下)、复杂性热性惊等更易成为癫痫患者。总体而言有27%的热性惊厥会发展成癫癎，是正常人群210倍;癫病人中10%15%有热性惊厥病史[1]。既往有热性惊厥病史的癫综合征有:难治性内侧颞叶癫(80%)、颞叶癫癎(25%)、儿童失神性癫癎(20%)、特发性儿童良性枕叶癫癎(17%)、肌阵挛-站立不能发作性癫癎(11%28%)、少年肌阵挛性癫癎(5%~10%)、Lennox-Gastaut 综合征(8%)、伴中央颞区棘波的良性儿童癫癎(8%)、其他新皮层癫癎(8%)[2]。Dravet 综合征和全面性癫癎伴热性惊厥附加症(GEFS+)也与FS具有确切的相关性。以上的一些癫痫综合征的治疗有时极为棘手，使用多种药物也无法控制发作，迫切需要新的治疗方法。
案例展示
病例1
患儿，男，10岁，因为“发作性抖动1月”，于2020-10就诊。孩子无明显诱因在睡眠中突发闪电样全身抖动，每晚3-6次。EEG：睡眠抖动发作时伴全面性多棘波，MRI：上颌窦炎，右颞顶回可疑信号增粗。患者既往有高热惊厥6次，未处理。近一年来还有反复的唇炎发作，有时也觉得关节痛。智力发育正常，足月剖腹产，家族史：父亲有可疑的“晕倒”史（但并未诊断癫痫）。临床诊断是：癫痫、肌阵挛发作。来诊后我高度怀疑其与免疫相关（高热惊厥史、唇炎、关节痛），遂给他进行了免疫功能检查，发现他天疱疮抗体阳性，NK细胞低，CD4细胞低，CD19细胞高，提示他确实存在免疫的异常。孩子才刚发病一月，由于担心药物的副作用，家属问我有没有其它无副作用的非药物治疗选择。我给他推荐了营养微生态医学的中的“肠道菌群制剂”，同时也给孩子做了专门的营养和生活方式指导。
3个月后，患者发作明显减少了一半，也没有任何副作用，于是他有信心继续坚持下去，半年后复诊，程度也明显减轻，由原来的全身抖动变成局部手或脚轻微抖动，脑电图的发作期也由全面性中高幅放电变成低波幅局灶放电，而且唇炎也不再发作。2021年6月患者家属还自己复查了MRI，结果显示正常，令人惊喜的是，他妈妈给我发来来一个大大的奖状，是孩子在学校参加知识竞赛语、数、英都拿了一等奖，家属很高兴，决定继续坚持下去。到目前已经坚持了3年，即使新冠期间患者没有打疫苗，也没有明显的发作加重，最近复查脑电图仍有轻度放电，但是患者仅偶有极轻微的抖动，对生活没有任何影响，学习成绩班上排前三，家属决定减量益生菌了。
病例2
患者，男，8岁，因“发作性抽搐1月”于2021-3月就诊。孩子无明显诱因在睡眠中四肢抽搐一次，EEG：全面性高幅4-6HZ慢波中-长程阵发，MRI：筛窦炎。患者足月剖腹产，出生时黄疸，既往有5次高热惊厥，并诊断为复杂型高热惊厥（未治疗）。也合并有抽动症（嘴角为主）、多动症，近一年经常发作腹痛（检查发现了腹腔淋巴结肿大），有鼻咽部腺样体肥大，癫痫家族史（-）。临床诊断：癫痫，抽动症、多动症。来诊后我高度怀疑其与免疫相关（高热惊厥史、抽动、多动、腹痛、腺样体肥大），遂给他进行了免疫功能检查，，与上一位患者一样，发现，NK细胞低，CD4细胞低，CD19细胞高，也出于同样的原因，患者没有使用药物，采取了营养微生态医学的治疗方案。
由于疫情，患者2023-8月才回来复诊，此时家属告诉我，2年半一直在使用我们的治疗方案，除了治疗开始的第一个月有一次发作外，近2年没有发作，抽动症状也消失了，成绩尚好，且体质好转，很少感冒，新冠期间也无发作，没其它有副作用。妈妈对疗效很是满意，送上了感谢信。但觉得多动还有一些，专注力不够，妈妈说说想继续该治疗方案1-2年，争取把多动症也治好。
专业分析
目前热性惊厥的发病机制仍未完全明确，大量研究表明免疫细胞因子的激活在热性惊厥中起着重要作用。其中白介素 -1（IL-1）、白介素 -6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等，通常被认为是热性惊厥产生的关键细胞因子，与热性惊厥的发生风险和分型有关，可能是通过参与机体的免疫反应进而影响热性惊厥的发生[3]。
在刚出生时，新生儿的免疫系统发育是不完全的，来自肠道菌群和环境抗原（主要是指食物）的信号对孩子的消化道和免疫系统的发育起着决定作用。婴儿早期对有益的微生物及食物抗原接触不足，会导致各种过敏性疾病和自身免疫性疾病的发生率增高。这2例患者都是剖腹产的儿童，有研究发现：与顺产婴儿相比，剖腹产分娩的婴儿有不同的激素、生理、微生物和药物暴露，有更高的健康风险，包括免疫发育改变、过敏、特应性皮炎、哮喘和肠道菌群多样性降低等[4]。
因此，这部分孩子如果在出生后，没有接触到正常的有益菌群和多样化的食物刺激，他们更容易对外界感染或食物刺激不能建立适当的免疫反应，以至于在发热（通常提示感染）后易出现免疫紊乱，如果波及神经系统，则可能出现高热惊厥。由于免疫是影响全身和全脑的，肠道是最大的免疫器官，因此，这部分患者还常合并其它免疫异常和消化系统症状，如第一个孩子合并反复的唇炎（天疱疮抗体阳性），第2个孩子合并肠系膜淋巴结肿大，而他们的淋巴细胞亚群检测也都提示固有免疫下降，适应性免疫紊乱的状态。
一般孩子的免疫系统会在3-6岁发育成熟，因此，大部分孩子的热性惊厥会在6岁后自然缓解，但是有部分严重的孩子（如发病更早的孩子提示病程更长，复杂型高热惊厥也提示免疫紊乱可能更严重），一直没有建立正常的免疫系统，因此，癫痫及其它自身免疫性疾病在后期就会持续存在了。
我们应用营养微生态医学的理论，使用肠道共生菌去调节免疫，同时调整饮食和生活，不仅癫痫发作得到了很好的长期控制，其共患病（如唇炎、抽动症等）也得到了缓解，并且没有严重和长期的副作用。这2个成功的案例提示我们：对于有热性惊厥的癫痫儿童，这可能是一个安全、有效的治疗方法。
50%的癫痫病因不明，目前的药物治疗多为控制发作的对症治疗，因此有很多的患者需要长期或终身服药，更有30-40%的患者药物也无法控制发作，成为难治性癫痫。免疫紊乱是众多疾病发病的核心机制，中医云：正气存内，邪不可干，这个正气就是免疫力。如果我们能更加重视癫痫的免疫性病因诊断，我们将摆脱只能给予这部分患者对症治疗的现状。更为重要的是：早期的免疫治疗与良好的预后相关，病程拖的太久，免疫炎症反应造成脑部器质性损害后，就无法逆转，难以治愈了。
尤其对于儿童来说，脑发育有“黄金”的发育时间窗，这2例患者良好的长期疗效可能与早期干预（在发病后1个月内就采取了营养微生态为主的免疫调节）有关，因此，我们呼吁，时间就是大脑，患者和医生们都要更重视癫痫免疫病因的诊断和处理。尤其是有热性惊厥病史的癫痫患者，单纯给予抗癫痫药物治疗可能效果不佳，如难治性内侧颞叶癫痫80%都有热性惊厥史，如果我们在早期介入，也许能阻止他们变成难治性癫痫。更进一步来说，对于一些有癫痫高风险的热性惊厥患者来说（有家族史、发病早、复杂型、次数多、有其它免疫相关共患病如抽动、多动、食物过敏和自身免疫性疾病），也许短期使用该方法，还可以阻止其变成癫痫，毕竟预防胜于治疗。未来我们需要有更多病例的观察和实践。
目前自身免疫相关性癫痫的诊断是一个国际上公认的“有挑战性的诊断困境”[5]，因为在自身免疫性脑炎中，神经特异性抗体阳性率很低（<10%）[6]且检测费昂贵，细胞免疫的特异性也不高，我们在怀疑“可能的自身免疫相关性癫痫”时，可以把营养微生态治疗方法作为诊断性治疗的工具使用，如果有效，就是非常可能的免疫相关性癫痫，这实际上也是目前临床上常规的诊断方法和流程[7]，且益生菌公认是非常安全的，有长期的人类应用经验，价格不贵，食物也很容易获及，比使用激素、丙球和免疫抑制剂有很大的优势。实际上目前国外已经有厂家在研发微生态制剂的抗癫痫药，而我们国家在这方面由于监管的原因，一些有效的国产肠菌菌制剂难以进入药物审批流程，目前只能作为食物来自费使用，这限制了其在临床的广泛应用，未来需要更多患者、医生和国家监管机构的共同努力！
参考文献
[1]蒋莉,袁萍. 热性惊厥诊治相关问题[J]. 中国当代儿科杂志,2015(6):539-542. DOI:10.7499/j.issn.1008-8830.2015.06.001
[2] Baulac S, Gourfinkel-An I, Nabbout R, et al. Fever, genes, and epilepsy[J]. Lancet Neurol, 2004, 3(7): 421-430
[3]高鑫,王育民. 炎性细胞因子与热性惊厥相关性的研究进展[J]. 中国医药科，学,2023,13(1):45-48,70. DOI:10.3969/j.issn.2095-0616.2023.01.013.）
[4]Sandall J, Tribe RM, Avery L, Mola G, Visser GH, Homer CS, Gibbons D, Kelly NM, Kennedy HP, Kidanto H, Taylor P, Temmerman M. Short-term and long-term effects of caesarean section on the health of women and children. Lancet. 2018 Oct 13;392(10155):1349-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31930-5. PMID: 30322585.
[5] Steriade C，Epilepsia. 2020, 61(7): 1341-135
[6] Qun Deng,The Antibody Assay in Suspected Autoimmune Encephalitis From Positive Rate to Test Strategies. Front. Immunol., 23 February 2022
[7] Khalil S Husari,Neurotherapeutics,2019:685-702
