ESES癫痫综合征治疗新路径：生酮+肠道微生态的实用案例

作者：王曼

          睡眠中癫痫性电持续状态

  睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）是小儿神经系统常见病。由神经元异常放电引起，会致细胞代谢紊乱，造成神经功能损伤。这种损伤主要表现为全面认知的损伤和行为能力倒退。另外也可以表现出某一高级神经认知功能的损害，例如 ESES 患者会出现记忆力的下降、反应延迟、语言障碍、阅读下降以及小便失禁[1]等多种神经心理损伤。ESES 在儿童癫痫中占 0.2%-0.5%[2-3]，4 - 5 岁起病，10 - 15 岁渐消[3]。放电得到缓解或控制，则智商差异减轻[4]。青春期时病情可改善，但临床中也只有 10% - 44%患儿能恢复正常语言和智力。

案例展示

家长口述：

  我家孩子晨晨今年 9 岁。5 岁时，孩子夜间入睡 20 - 30 分钟后无明显诱因出现无间断抽搐 4 次，症状为眨眼、口角歪斜、咬牙、口吐泡沫、整个右边肢体抽动，意识丧失，每次持续 5 分钟后缓解。住院确诊癫痫，随即开始服用丙戊酸钠口服液，早晚各 5ml（此前未曾留意，不清楚是否为首次发作，孩子从小口水较多，较为多动）。

  约 5 个月后再次发作，表现为面部右边眼睛嘴角抽动，持续约 10 分钟。此后发作间隔约 5 - 6 个月或 3 - 4 个月（期间发作症状类似）。期间丙戊酸钠药量加至早晚各 12ml，也曾用过中药控制，用中药前会间断流口水，用后此症状改善。但 2023 年 2 月 25 日新冠后一周又出现发作。

          踏上北京的求医之路

随后赴京求医，在北大确诊为 BECTs/ESES 75%，停掉中药，丙戊酸钠改成早250mg，晚上500mg，加上氯巴占，从晚上 1/4 加至 1/2。23 年 5 月 3 日再次发作，氯巴占加至早 1/4 晚 1/2。6 月 5 日再次发作，氯巴占调至早晚各 1/2。10 月 4 日再次发作，连着隔一天发作一次，再次赴北大检查，脑电显示 ESES 增至 85%。医生诊断建议：若氯巴占调至早晚各 1 片仍无法控制，加上开浦兰，逐渐加量至最大早晚各 1 片半，同时丙戊酸钠调整为早250mg晚 500mg，即共三种药。若仍无减轻，建议激素冲击治疗。目前氯巴占已加到早上半片晚上 1 片，暂时未发作。

  起初还比较顺利，孩子幼儿园时学东西很快，一二年级学习也能跟上。然而，从2023年开始学习完全跟不上，上课时注意力无法集中，写几个字都要很久，说话比同龄人明显缓慢，口水直流。

             我们的担心和期望

  晨晨 8 岁 9 个月的时候，他吃抗癫痫药不到三年，情况很不乐观，发作控制不住，药物不断增加，放电指数也在增长，导致孩子学习退步，书写困难。而且激素冲击疗法效果一般，复发率高，副作用大，还会增重。吃药3年孩子体重从 45 斤涨到了 92 斤，太不正常了。另外，他体力变得很差，日常活动笨拙，体育课跑操一圈就坚持不了，出去买菜走两步就喊走不动，和没生病时精力旺盛的样子完全不同。

  我希望能通过生酮饮食来改善孩子的发作情况，促进他的发育，让脑电图放电正常，同时也能帮他减肥控制体重。

            转至上海求医获新希望

  由于孩子吃药仍有发作，激素副作用又太大，我一夜未眠，在好大夫网上查找相同情况孩子的治疗选择，发现生酮饮食疗效似乎不错，杨教授也说生酮挺好，于是我连着几天查看生酮相关文章，看到很多人推荐王曼教授。没过多久，我们到了上海，于 2023 年 10 月 24 日住院，第二天正式开启生酮，从晚饭开始，第二天就发现孩子流口水大大缓解，睡眠也更踏实。住院 5 天，生酮治疗顺利且有效果，我顿时信心大增。

  可回家后新问题就来了：孩子不爱吃餐，一连饿了好几天。 

  我心里特别焦虑，好在王曼教授耐心指导，让我们有了坚持的底气，陪着我们度过了最初的过渡期。都说生酮麻烦，其实真正做起来还好，以前孩子爱吃的垃圾食品都摒弃了，孩子也懂事，想快点好起来。回来后孩子一直还算稳定，至今未发作，真希望能一直这样好下去。

  生酮 3 个多月，因距离北京近，去北京复查，孩子的 ESES 从 85%降到了 60%。同病的病友都知道这 ESES 很难降，我们高兴极了。生酮后孩子讲话思路清晰，我一直对生酮满怀希望。我觉得就算麻烦也要坚持，这就是孩子的救命稻草，而且实际做下来没想象中那么难。每次去医院，看到很多家庭因孩子生病日子艰难痛苦，个中滋味只有我们自己清楚，只有真正看到疗效，焦虑的情绪才能得以缓解。

         生酮坚持不严格，肠道微生态来助力

  本以为这样就能一直好转下去，生酮几年，控制放电、减药、康复。然而，上天似乎又开了个玩笑，让我再次陷入治疗的迷茫。

  2024 年 4 月 5 日，一次感染后孩子没胃口，生酮坚持不严格，口水增多，出现咬红领巾等异常行为，做作业愣神，老师反映孩子多动，常打扰同桌，还钻桌子，和其他同学明显不同。因口水问题，孩子在学校被同学老师孤立。 

  起初考虑脾胃不好，想吃中药调理。检查发现肠道菌群多样性低，拟杆菌门与厚壁菌门比值正常，炎症性肠病指标偏高，营养素消化吸收能力下降。王曼教授推荐二代益生菌制剂，并耐心讲解癫痫和肠道菌群的关系。因之前生酮的效果，我很信任王曼教授，按她的建议，先早晚餐后各 1/4 袋，一周后改为早晚餐后各 1/2 袋，总共一天共 1 袋。

  使用生酮结合肠道微生态技术大概3个月，调理了孩子脾胃，提高了生酮治疗的坚持度，效果更上一层楼。孩子口水少了很多，偶尔睡晚第二天会有一点，但总体不错，我觉得和益生菌关系很大。饭量也不错，之前吃不下，这几天做成汤饭，按王曼教授安排的热卡吃完。用了生酮+肠道微生态的方法，我们家长和孩子终于都能安心睡觉，一觉到天亮，孩子状态好，晚上也不担心了。

专业分析

  ESES 患者会出现认知功能损害，与持续性放电引起皮质功能区域损伤有关，比如不同区域放电会导致不同症状。目前研究认为，病因及机制包括遗传、结构、免疫、感染和不明原因等，遗传因素中基因突变与多种癫痫相关，结构性因素包括脑裂畸形等，免疫因素中细胞因子与 ESES 活动性密切相关，感染性及部分患儿原因不明。ESES 治疗尚无公认方案，虽有自限性，但长时间放电造成的认知障碍不容忽视。常见治疗方法有病因治疗、药物治疗、生酮饮食及手术治疗。药物能改善约 49%患者认知功能，但多数作用有限，部分药物有风险。类固醇激素冲击治疗有效率较高但撤药易复发且副作用多。生酮饮食理论上可改善 ESES，临床研究表明对部分患儿有一定疗效。生酮饮食治疗（KD）理论上能通过影响 GABA 系统和减轻炎症改善 ESES。临床研究显示其耐受性较好，对器质性改变或病因不明的患儿疗效佳。Kelley 等分析了六篇出版物中 38 例患儿，总体上脑电图改善 53%，发作减少 41%，认知改善 45%，脑电图正常化仅9%。[5-6]

  大脑与肠道间的高速公路就是菌群--脑-肠轴，大脑控制消化道活动，肠道通过迷走神经与大脑交流，肠道菌群可能通过迷走神经向大脑发出信号，或是在肠道中刺激产生神经递质，从而影响情绪和认知[7]。研究发现，癫痫患儿和健康儿童的菌群结构显著不同，癫痫患者肠道微生物中富集了病原菌，有益细菌减少，较为突出的是拟杆菌在较多报道中（6/11 篇）表现为减少，生酮饮食则增加拟杆菌（2/2 篇）。肠道菌群对生酮饮食抗癫痫治疗具有促进效果，生酮饮食通过改变饮食的摄入来调整肠道菌群，提高拟杆菌水平[8-9]。

  案例中传统治疗方法在晨晨身上并没有取得理想的效果，而不断攀升的ESES放电指数是导致他疾病的关键所在。如我们所见，创新的诊疗方法为他带来了新的希望。生酮饮食治疗降低了放电指数，提升了认知能力，二代益生菌制剂通过脑肠轴干预治疗，双剑合璧让治疗有更惊喜的收获，也让我们重新认识了ESES的治疗新路径。

参考文献

[1].Caraballo RH, Veggiotti P, Kaltenmeier MC, et al. En-cephalopathy with statusepilepticus during sleep or con-tinuous spikes and waves during slow sleepsyndrome: Amulticenter, long-term follow-up study of 117 patients[J]. Epilepsy Res,2013，105(1-2):164-173.

[2].Kramer U , Nevo Y , Neufeld MY , et al. Epidemiology of epilepsy in childhood:A cohort of440 consecutive patients[J].Pediatr Neurol,1998,18(1):46-50.

[3].Veggiotti P, Pera MC, Teutonico F, et al. Therapy ofen-cephalopathy with statusepilepticus during sleep)(ESES/CSWS syndrome): An update[J].Epileptic Disord.2012，14(1):1-11.

[4]. Hughes JR.A review of the relationships between Landau-Kleff-ner syndrome,electrical status epilepticus during sleep, and continuous spike-waves during sleep[J].EpilepsyBehav,2011,20(2):247-253.

[5].van den Munckhof B, van Dee V, Sagi L,et al. Treatment of electrical status epilepticus in sleep :A pooled analysis of 575 cases[ J]. Epilepsia,2015 ,56(11):1738-1746.DOI:10.1111/epi. 13128.

[6].Kelley SA , Kossoff EH, How effective is the ketogenic diet for electrical status epilepticus of sleep? [」]. Epilepsy Res ,2016 ,127 :339343.DOI:10.1016/j.eplepsyres. 2016.09.018.

[7].Li Q, Gu Y, Liang J, Yang Z, Qin J. A long journey to treat epilepsy with the gut microbiota. Front Cell Neurosci. 2024 Jun 26;18:1386205.

[8].Xie G, etl. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. World J Gastroenterol 2017; 23(33): 6164-6171.

[9].邓宇虹,洪桢,操德智,李世绰.肠道菌群与癫痫相关性研究及临床应用的进展【J】.癫痫杂志,2023,9(03):224-229.