10年抗癫痫路，VNS+益生菌治疗仅一个月终有转机！

作者：林久銮

               难治性癫痫

  癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫也是神经内科最常见的疾病之一，被世界卫生组织作为重点防控的神经、精神慢性病之一。全世界约有7000万以上癫痫患者，其中约30％患者为难治性癫痫。2009年，全球抗癫痫协会和有关学者将难治性癫痫界定为两种合适的、可耐受的抗癫痫药物，经适当治疗方法和足量药物处理后（单药或联合用药）仍未能抑制新发生的癫痫[1]。《全球癫痫报告》指出癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但儿童和老年是癫痫高发期。癫痫患者的主要死因是癫痫猝死、癫痫持续状态、意外伤害、自杀，患者过早死亡的风险是正常人的三倍。

案例展示

  初识小旭（化名），他已经是23岁的大小伙子了。据了解，小旭在家中是备受疼爱的小儿子，他的两个姐姐，对他也是照顾有加。儿童时期的小旭活泼好动，钟情于武术。然而，他的命运齿轮在刚出生的时候就被卡了一下。

  小旭出生的第三天，因为缺氧进了保温箱，治疗了大半个月之久。此外，肠胃的问题一直困扰着他，经常腹泻，大家玩笑称他是“直肠子”。随着命运齿轮的转动，他开始了10年的抗癫痫之路。

                早期发病

  第一次出现抽搐症状是13岁那年，一场突如其来的高烧伴随着睡眠中的肢体抽搐，让小旭一家人陷入了惊慌失措。好在抽搐症状在几分钟后自行缓解了，但为了保险起见，家人还是第一时间把他送去了当地医院。当时虽然医院给出了治疗，但具体的诊断却没有明确，这段时间的治疗中，小旭没有出现过昏迷或其他精神方面的问题。

                确诊癫痫

  几个月后，在大家好不容易从上一次的抽搐惊吓中缓过来的时候，小旭再次发病！这次没有发烧、也不在睡眠期间，而是在他清醒的时候突然发作，具体表现为四肢抽搐、意识丧失。也是这次的发作，让他被确诊为癫痫，开始通过口服药物治疗，但效果并不尽如人意，每个月都还会有数次的发作。       

                青春期的挣扎

  频繁的发病让这个正值青春期的小伙子非常崩溃，正是爱面子的时候却经常遭受异样的眼光，病情和心理的双重折磨让他开始寻找新的治疗方式。15岁的小旭转至当地的上级医院进行治疗，希望能有新的突破。上级医院的治疗方案比较复杂，每天需要服用的药物多达四、五种，虽然难以下咽，但小旭坚持下去了。好在这两年的治疗，让他的病情控制住了。

              踏上北京的求医之路

  好景不长，刚满18岁的小旭又开始重复最初的症状：在清醒期四肢抽搐、意识丧失，一年中发病数次。至此，他开始走上了去北京求医的道路，北京的医生让他停用了原来的那几种药物，并开出德巴金+开浦兰的治疗方案。稍有改善，但仍不能完全控制。

      尝试新办法：“电子”药物VNS+二代益生菌制剂

  21岁时，小旭出现发呆、发愣、呼之不应的症状，每月1-2次。去年，发作更加频繁，持续时间也变长，加量服用开浦兰后，发作减少至每月1-2次。

  辅助检查结果发现：头MRI显示右侧顶枕沟和距状沟局部略增宽，T2压水像邻近脑回皮层信号增高，胶质增生可能。双侧上颌窦粘膜下有囊肿。左侧椎动脉纤细，左侧胚胎型大脑后动脉，考虑先天发育异常；PET扫描显示右侧顶叶、右侧额顶叶交界区、右侧颞枕叶交界区及右侧颞叶多发局部FDG代谢稍减低，与癫痫发作间期脑代谢改变相关。

  近年来，记忆力的明显减退让小旭及其家人倍感焦急。经过多方寻医问药，小旭来到清华大学附属玉泉医院。2023年6月，经我院脑电图检查结果显示少量癫痫样放电，局灶性发作和电发作。经诊断为：药物难治性癫痫、局灶性发作、结构性。

  已经使用了近10年传统药物治疗的小旭，经本院检查和评估后选择接受迷走神经VNS手术，手术由我来主导实施。术前小旭比较紧张，我告诉他VNS不需要开刀，只需要将一个小电子刺激器放在左侧锁骨下面，就像一种“电子”药物，通过刺激迷走神经来帮助治疗癫痫。而且这项技术已经非常成熟，全世界都在广泛应用，经手的几百个案例经验能够尽量减少他的后顾之忧。经过安抚，小旭总算安下心来接受VNS手术，至今，他已经顺利完成VNS治疗三个月，正接受术后程控中。

  小旭的癫痫发作不是一蹴而就的，可能多种病因及共患病，其中我重点关注了他的胃肠道情况。考虑到脑肠轴间的影响，结合小旭的病史等情况，我建议小旭在接受VNS治疗同时以二代益生菌制剂（脆弱拟杆菌BF839和鼠李糖乳杆菌TT-628）辅助治疗。

  “电子”药物VNS+二代益生菌制剂的治疗方案让小旭在一个多月后改写了他的十年癫痫史和二十多年腹泻史！不仅癫痫“大发作”不再出现、也没有再腹泻。虽然癫痫“小发作”偶尔还出来捣乱，但是次数已经明显少了。

  在治疗的过程中，小旭的姐姐一直陪伴着他，他们担忧过他的抽搐、发呆、发愣，也欣慰于他的坚持和勇气，见证了他从病痛中逐渐恢复的过程。在随访中，姐姐反馈到：如今，小旭已经不再抽搐，排便正常，精神状态也比之前好多了。小旭目前在正常上班，农忙时也会回家帮忙干活，他甚至还会驾驶农机。虽然是家里最受宠的小儿子，但是一点也不娇气。而他们也决心会坚持治疗下去，为了一个更加美好的未来。

  小旭的癫痫治疗经历了10年的曲折，传统治疗方法在他身上并没有取得理想的效果，而难治性癫痫是其根本的困扰。如我们所见，创新的诊疗方法为他带来了新的希望。VNS通过迷走神经干预治疗，二代益生菌制剂通过脑肠轴干预治疗，双剑合璧让治疗有更惊喜的收获，也让我们重新认识了癫痫的治疗路径。

专业分析

  难治性癫痫发病机制复杂，目前多认为与炎症因子过度释放、神经递质兴奋—抑制失衡、神经胶质细胞增生活化等原因导致神经元异常放电相关。临床上目前主要采用药物、外科手术刺激迷走神经、生酮饮食等方式治疗[1]。

  迷走神经刺激术（VNS）是一种治疗难治性癫痫的新方法，在1988年被首次应用。通过植入一个小型电子刺激器，它与左侧颈部的迷走神经相连，向大脑传递低频、间歇性的脉冲电信号。对于那些经过多种药物治疗仍无法控制症状的患者，VNS提供了一种有效的选择。国内研究表明，26例患者经过6至36个月的刺激，65%的患者发作严重程度减轻，75%的患者发作持续时间减少，证明了VNS对于多种病因、不同年龄段和发作类型的患者都能产生一定的疗效。尽管VNS手术有标准的步骤和流程，但每个手术和每位医生都是独特的，规律的术后管理对于VNS治疗的成功至关重要[2]。目前小旭的治疗仍在进行，通过电流、频率、脉宽等参数调节刺激进行术后程控。

  2018 年有研究发现，肠道菌群介导了生酮饮食的抗癫痫作用[3]，使用阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和副拟杆菌（Parabacteroides）灌胃，能恢复经抗生素处理和无菌小鼠的生酮饮食的抗癫痫疗效，这提示我们补充拟杆菌有益于癫痫治疗。2021年，我国学者首次报道口服脆弱拟杆菌BF839可有效治疗难治性癫痫，这也是世界首次报道口服单一肠道菌株可能有效治疗难治性癫痫的研究[4]。脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）是二代益生菌[5-6]，能够平衡免疫、抑制炎症，修复肠道黏膜屏障，多项临床研究证明其能有效减少癫痫发作，并改善共患病[4-5,7-9]。鼠李糖乳杆菌可以激活上皮生长因子受体（EGFR），增强5-羟色胺转运体（SERT）的表达，调节肠道中的5-羟色胺能系统，并增加海马和杏仁核中的脑源性神经营养因子和γ-氨基丁酸受体水平，通过脑肠轴干预神经系统疾病[10]。小旭的癫痫发作与腹泻得到明显改善可能与益生菌调节免疫、下调炎症、修复肠道、增加神经递质受体等的作用机制有关。

  案例中小旭的10年癫痫的命运齿轮改变得益于与VNS+二代益生菌制剂的创新性治疗，国内有报道益生菌联合常规药物对难治性癫痫患儿的治疗[11]，VNS+二代益生菌制剂的治疗方案是首次尝试。本案例的疗效反馈说明，脑肠轴+迷走神经刺激的创新性治疗方式，可能可以切实缓解难治性癫痫治疗瓶颈现状。

参考文献

[1]吴璐华,黄如敏,李泽民,王宁,.基于脑肠轴理论探究难治性癫痫【J】.医学理论与实践,2023,(17):3057-3058.

[2]程俊凯,邓艳春,杨欣伟,刘永红,董冀晨,王彦刚,.迷走神经刺激术治疗难治性癫痫的临床疗效【J】.临床神经病学杂志,2023,(03):216-219.

[3]Zhi He, Bo-Ta Cui, Ting Zhang, et al. Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: The first report. World J Gastroenterol, 2017, 23(19): 3565-3568.

[4]邓宇虹,林楚慧,操德智.脆弱拟杆菌（BF839）辅助治疗难治性癫痫有效性的初步临床研究[J].癫痫杂志,2021,7(4):288-295.

[5]Erturk-Hasdemir D, Kasper DL. Finding a needle in a haystack: Bacteroides fragilis polysaccharide A as the archetypical symbiosis factor[J]. Ann N Y Acad Sci,2018,1417(1):116-129.

[6]Chang CJ, Lin TL, Tsai YL, Wu TR, Lai WF, Lu CC, Lai HC. Next generation probiotics in disease amelioration[J]. J Food Drug Anal,2019,27(3):615-622.

[7]Hu J, et al.Gut microbiota-derived 3-phenylpropionic acid promotes intestinal epithelial barrier function via AhR signaling. Microbiome. 2023 May 8;11(1):102.

[8]陈鸿. 脆弱拟杆菌BF839辅助治疗儿童药物难治性癫痫的随机双盲对照临床研究[D].汕头大学,2022.

[9]林楚慧,曾婷,吴倩仪,操德智,黎冰梅,邓宇虹.脆弱拟杆菌839治疗新诊断“可能的自身免疫相关癫痫”的疗效[J].癫痫杂志,2022,8(4):298-304.

[10]Zhou B, etl. Lactobacillus rhamnosus GG colonization in early life regulates gut-brain axis and relieves anxiety-like behavior in adulthood. Pharmacol Res. 2022 Mar;177:106090.

[11]董中茂,刘晓鸣,姜帅,高玲,封东进,岳璇,陈娇,.益生菌联合常规药物对难治性癫痫患儿的疗效及对脑电图的影响【J】.中国微生态学杂志,2023,(08):955-959.